Stratégies thérapeutiques dans la maladie de Parkinson avancée

La prise en charge thérapeutique de patients souffrant d’une maladie de Parkinson [1] à un stade évolué présente de nombreuses difficultés qui résultent de l’interaction complexe de certains facteurs spécifiques à cette affection neurologique, qu’il convient, à titre préliminaire, de rappeler ici. Premièrement, la symptomatologie motrice initialement limitée au parkinsonisme (tremblement de repos, rigidité et bradykinésie) unilatéral va d’une part se bilatéraliser et s’aggraver progressivement, et d’autre part s’enrichir de nouveaux symptômes qui résultent non seulement de l’évolution naturelle de la maladie de Parkinson elle-même mais aussi de complications du traitement dopaminergique, telles que troubles de la marche, instabilité posturale, fluctuations motrices, dyskinésies et dystonie. Cette complexification progressive du tableau moteur de la maladie de Parkinson constitue un premier défi thérapeutique pour le praticien. Deuxièmement, l’arsenal thérapeutique actuellement à disposition, exclusivement symptomatique, permet d’obtenir, dans la grande majorité des cas, une amélioration souvent remarquable du parkinsonisme, alors que, parallèlement, la maladie progresse insidieusement avec le développement de symptômes résistants à la substitution dopaminergique. Cette situation apparemment paradoxale place le praticien dans la situation délicate et ambiguë d’une affection aisément traitable mais jamais curable. Troisièmement, il faut insister sur le fait que l’expression clinique de la maladie de Parkinson n’est de loin pas limitée à ses manifestations motrices mais comprend, déjà tôt dans son évolution, un large éventail de symptômes et de signes non moteurs, tels que des douleurs, des signes dysautonomiques et des troubles neuropsychiatriques et cognitifs. De plus, certains de ces éléments non moteurs peuvent être aggravés, favorisés ou même induits par le traitement médicamenteux. Quatrièmement, la maladie de Parkinson est extraordinairement hétérogène dans son expression clinique, dans son mode évolutif ainsi que dans sa réponse au traitement. Il est dès lors difficile voire impossible d’établir des règles thérapeutiques strictes qui puissent s’appliquer à tous les patients. La prise en charge doit ainsi se faire sur une base individuelle et personnalisée, plaçant le praticien devant des difficultés spécifiques à chaque cas, d’autant plus complexes que la maladie est avancée. Finalement, le praticien est, de nos jours, confronté à une grande variété d’options thérapeutiques, non seulement médicamenteuse mais également non pharmacologiques et neurochirurgicales. Bien que favorable pour les patients, cette diversité de l’offre thérapeutique place le praticien devant des choix stratégiques délicats qui impliquent non seulement une bonne connaissance de l’histoire naturelle de la maladie de Parkinson traitée mais aussi une parfaite maîtrise des nombreux médicaments à disposition, leurs indications, contre-indications, posologie, effets secondaires et interactions. Il devient ainsi difficile pour le généraliste de décider seul des décisions thérapeutiques à prendre et il est fortement recommandé, au stade avancé de la maladie de Parkinson, d’interagir en collaboration avec un neurologue expérimenté.

La multitude des problèmes posés par la maladie de Parkinson avancée, et les façons d’y remédier, ne peuvent pas être exhaustivement discutées dans cette communication, de telle sorte que cette dernière sera essentiellement consacrée aux aspects moteurs, à savoir les fluctuations motrices et les dyskinésies [2,3]. Toutefois, un récapitulatif des principales complications motrices et non motrices observées dans cette affection, et surtout de leur traitement, est proposé dans le tableau 1.

Il s’agit de modifications de l’état parkinsonien au cours du temps avec oscillations entre un état dit OFF, où les signes de la maladie sont particulièrement sévères, et un état ON, où ces signes sont atténués voire complètement abolis et où, habituellement mais pas nécessairement, le patient présente des mouvements anormaux, les dyskinésies. Ces oscillations motrices suivent les variations des taux sanguins et cérébraux de lévodopa (LD) et peuvent ainsi être, au moins en partie, prédictibles, telles que, par exemple, la lenteur du déblocage matinal, la dystonie du petit matin ou les détériorations de fin de dose. Avec l’évolution de la maladie, les fluctuations motrices tendent à devenir de moins en moins prédictibles, de plus en plus fréquentes et sévères, aboutissant aux phénomènes dits ON-OFF au cours desquels le patient oscille constamment entre des périodes de blocages et des périodes de dyskinésies sans qu’un état satisfaisant ne puisse plus être obtenu, ou seulement pour de très courtes durées. Les fluctuations motrices constituent la problématique la plus fréquente de la maladie de Parkinson avancée puisque, après 15 ans d’évolution, 95% des patients en sont touchés [4]. Elles sont invalidantes non seulement en raison de l’instabilité motrice qu’elles entraînent, mais aussi en raison des phénomènes non moteurs qui les accompagnent. Ainsi, en phase OFF, outre le blocage moteur, le patient pourra se plaindre des douleurs sévères, typiquement dans les membres inférieurs et la région dorsolombaire, d’une oppression thoracique avec souffle court, d’une sensation de ballonnement abdominal, d’un besoin impératif d’uriner, d’une décompensation dépressive voire franchement mélancolique avec pleurs avec attaques de panique ainsi que de diverses anomalies sensorielles ou dysthermiques. De façon intéressante, tous ces symptômes non moteurs s’atténuent ou même, le plus souvent, disparaissent lorsque le patient passe en phase ON. L’origine des fluctuations motrices et non motrices est multifactorielle [5]. Le mécanisme principal implique une incapacité progressive du système dopaminergique nigrostrié de stocker la lévodopa et de la convertir en dopamine. En effet, au début de la maladie de Parkinson, les neurones dopaminergiques encore fonctionnels peuvent assurer cette tâche, ce qui rend compte de l’effet de longue durée du traitement par lévodopa dans les trois à cinq ans suivant son introduction (période de lune de miel). A ce stade, les comprimés de lévodopa, pris en général 3 à 4 fois par jour, semblent produire un bénéfice stable durant tout le nycthémère. Par la suite, après qu’un seuil critique de dégénérescence neuronale ait été atteint, cette fonction de stockage ne peut plus être assurée efficacement et la lévodopa est alors convertie en dopamine dans les structures non neuronales du striatum (astrocytes, glie, neuropile) au niveau desquelles le stockage et la libération contrôlé de dopamine n’est plus physiologique. A ce stade, la stimulation dopaminergique devient dépendante de la manière dont la lévodopa est délivrée au striatum et les fluctuations motrices vont suivre les variations des taux plasmatiques et cérébraux de lévodopa. Les obstacles pharmacocinétiques à une bonne absorption et distribution de la lévodopa (vidange gastrique, péristaltisme grêle, compétition au niveau des transporteurs des acides aminés neutres de l’épithélium digestif et de la barrière hémato-encéphalique) prennent alors une importance croissante et la demi-vie brève de la lévodopa (1–2 heures) devient le principal déterminant de la réponse clinique.

A ce stade de la maladie, la stratégie thérapeutique vise à obtenir les taux plasmatiques de lévodopa les plus stables possibles et, globalement, une stimulation dopaminergique continue et invariable. Pour y arriver, de multiples approches peuvent être envisagées et les «recettes» proposées dans la littérature sont nombreuses. Le tableau 1 liste les principales options thérapeutiques à disposition pour le traitement de ces fluctuations motrices et la Figure 1 montre l’efficacité de certaines manipulations thérapeutiques sur la fréquence et la sévérité des fluctuations motrices, à l’aide d’un cas concret. Le lecteur peut aussi se référer à divers articles récents traitant de ce sujet [6,7,8,9,10,11,12,13].

Tout aussi fréquentes que les fluctuations motrices auxquelles elles sont intimement associées, les dyskinésies dans leur forme habituelle, c’est-à-dire de milieu de dose, se manifestent par des mouvements anormaux choréo-athétosiques et dystoniques pouvant toucher n’importe quelle partie du corps, le plus fréquemment les membres, le tronc et la région crânienne. Elles sont généralement asymétriques, plus marquées du côté où le parkinsonisme est plus prononcé. Il convient de souligner que, si les dyskinésies sont souvent assez spectaculaires et embarrassantes pour l’entourage du patient, ce dernier est rarement gêné par ces mouvements anormaux, qui sont associés à un état de bonne mobilité [4]. D’ailleurs, le patient n’est souvent même pas conscient de ses dyskinésies lorsque celles-ci sont d’amplitude modérée, ce qui en rend l’appréciation difficile lors de la consultation. Tout comme le tremblement de repos, les dyskinésies sont fortement majorées par le stress, les émotions et la fatigue, voire par le simple fait de parler. Habituellement associée à l’état ON, et donc directement déterminées par les taux de lévodopa, les dyskinésies peuvent parfois apparaître lors des phases de transition, lorsque le patient est en train de passer d’un état OFF à un état ON, et/ou inversement. Ces dyskinésies dites biphasiques, plus rares, se manifestent par des mouvements anormaux sévères, quasi balliques, qui touchent surtout, voire exclusivement, les membres inférieurs. Elles sont importantes à distinguer des dyskinésies de milieu de dose car leur traitement est différent.

La physiopathologie des dyskinésies est différente de celle des fluctuations motrices, même si leur apparition est aussi rythmée par les taux de lévodopa. En effet, le développement de dyskinésies implique des modifications post-synaptiques à long terme au niveau des neurones striés, en particulier des récepteurs dopaminergiques de type D1 qui modulent la voie directe, dont l’hyperactivité semble être à la base de ces mouvements anormaux. De plus, on a récemment pu mettre en évidence le rôle central et pro-dyskinétiques des projections glutamatergiques corticostriées qui, dans la maladie de Parkinson avancée, deviennent prépondérantes. Finalement, d’autres neurotransmetteurs tels que la noradrénaline, la sérotonine, l’histamine et les cannabinoïdes semblent jouer un rôle important dans la genèse des dyskinésies, par des mécanismes encore incertains. Ces modifications semblent être en lien direct avec le mode de stimulation intermittent et pulsatile de la lévodopa que produit le traitement médicamenteux habituel. D’ailleurs, il convient de rappeler que les agonistes dopaminergiques, dont la demi-vie est considérablement plus longue que celle de la lévodopa, ne contribuent que de manière très marginale au développement des dyskinésies.

L’amélioration de nos connaissances des mécanismes qui sous-tendent les dyskinésies de la maladie de Parkinson est à la base de nouvelles approches thérapeutiques orientées sur la manipulation de divers systèmes non dopaminergiques, par exemple des voies glutamatergiques [14,15,16]. La prise en charge actuelle des dyskinésies est brièvement rappelée dans le tableau 1.

Comme discuté plus haut, la maladie de Parkinson avancée, outre les complications motrices, se caractérise par le développement d’un cortège de symptômes non moteurs, en grande partie déterminés par la dégénérescence de structures cérébrales non dopaminergiques. Ces symptômes non moteurs sont donc généralement réfractaires à la substitution dopaminergique, voire même sont exacerbés par les traitements dopaminergiques. Leur prise en charge fait appel à un arsenal thérapeutique qui dépasse largement ce que l’on considère habituellement comme le traitement antiparkinsonien. Les symptômes non moteurs les plus fréquemment rencontrés dans la maladie de Parkinson avancée sont l’hypotension orthostatique, la constipation, les troubles sphinctériens, les troubles du sommeil, la dépression, les hallucinations, les troubles du comportement et la détérioration cognitive pouvant aboutir à la démence parkinsonienne [17,18]. La revue de toutes ces manifestations dépasse largement le cadre de cette communication. En revanche, les options thérapeutiques qui s’offrent au praticien en face de ces problèmes sont détaillées dans le tableau 1.

Le traitement de la maladie de Parkinson à un stade avancé est complexe et implique une connaissance élargie des multiples manifestations motrices et non motrices qui la caractérisent. Les approches thérapeutiques proposées dans cet article, à la fois basées sur le poids de la preuve, la littérature spécialisée et l’expérience personnelle de l’auteur, devrait permettre au praticien d’aborder ces problèmes avec plus d’assurance. Elles ne constituent en aucun cas des recommandations rigides et elles sont à moduler de manière circonstanciée en fonction des spécificités de chaque cas.