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Cardiovascular MedicineCardiovascular Medicine
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  • Cardiovascular Medicine is published by MDPI from Volume 28 Issue 1 (2025). Previous articles were published by another publisher in Open Access under a CC-BY (or CC-BY-NC-ND) licence, and they are hosted by MDPI on mdpi.com as a courtesy and upon agreement with Editores Medicorum Helveticorum (EMH).
  • Proceeding Paper
  • Open Access

30 November 1999

Medikamentöse Prävention der Koronarthrombose

Abteilung für Kardiologie, Schweizer Herz- und Gefässzentrum, Inselspital, CH-3010 Bern
Cardiovasc. Med.1999, 2(7), 456-465;https://doi.org/10.3390/cardiovascmed2070085
Version Notes

Summary

Prevention of coronary thrombosis by drugs

Although the range of antithrombotic drugs has rapidly expanded over the past few years, aspirin remains the standard reference agent in cardiovascular disease. The addition to aspirin of standard heparin or of low molecular weight heparin has significantly reduced early rates of death and myocardial infarction in patients with unstable coronary artery disease. The two heparin regimens are equally effective and low molecular weight heparins are found slightly superior in some trials. Oral anticoagulation has been compared directly with aspirin in patients with coronary artery disease. Despite the benefits of long-term oral anticoagulation for the reduction of vascular events aspirin will continue to be the agent of choice because of its simplicity, low cost and safety except in patients with transmural anterior MI, congestive heart failure and chronic atrial fibrillation. However, it is a weak and nonselective antiplatelet compound and is unable to interfere substantially with the thrombogenic activity of a fresh mural thrombus of a stenosed vessel. The newer antiplatelet drug classes such as the ADP receptor blockers (ticlopidine, clopidogrel) and the platelet glycoprotein IIb/IIIa receptor inhibitors produce their therapeutic effects by distinct mechanisms which differ from aspirin. Large clinical trials have documented their efficacy in acute coronary syndromes associated with intracoronary thrombus formation. The future challenge is to evaluate longterm treatment strategies which are equally safe but distinctly more effective than aspirin, e.g. a combination therapy with aspirin and clopidogrel or oral GP IIb/IIIa receptor antagonists.

Zusammenfassung

Der therapeutische Einsatz von Aspirin und seine Anwendung in der Sekundärprävention sind heute bei vielen Patienten unbestritten. Insbesondere auch ältere Patienten, die einen Herzinfarkt oder eine instabile Angina pectoris erlitten haben, sollten mit Aspirin behandelt werden. Eine niedrige Dosis von 100 mg ist ratsam bei chronischer Anwendung, hingegen muss bei einem frischen Infarkt oder instabiler Angina pectoris bei erstmaliger Gabe eine Dosis von 250 bis 500 mg rasch gegeben werden. Die orale Antikoagulation bringt nur bei Vorliegen eines Infarktaneurysmas, einer eingeschränkten linksventrikulären Funktion oder eines Vorhofflimmerns einen Vorteil und sollte entsprechend den Ergebnissen bisheriger Studien nicht gleichzeitig mit Aspirin verabreicht werden. Hingegen ist bei Patienten mit instabiler Angina pectoris oder nicht-transmuralem Infarkt die Kombination von Aspirin mit niedermolekularen Heparinen mindestens gleich sicher und wirksam wie mit unfraktioniertem Heparin.
Die Fortschritte, die im Vergleich zu Aspirin mit Thrombozyten-Aggregations-Hemmern der GPIIb/IIIa-Plättchen-Rezeptor-Inhibitoren und der ADP-Rezeptor-Antagonisten erzielt wurden, sprechen dafür, dass in Zukunft viele Patienten mit einer koronaren Herzkrankheit entsprechend ihrem Risikoprofil von einer kombinierten antiaggregatorischen Behandlung profitieren werden. Vorläufige Ergebnisse über Wirksamkeit und Sicherheit weisen in Richtung einer Kombination von Clopidogrel und Aspirin nicht nur in der Prävention der Stentthrombose.

Einleitung

Obwohl in den letzten 10 Jahren beträchtliche Fortschritte in der Therapie der akuten koronaren Herzkrankheit erzielt wurden, besteht weiterhin die Notwendigkeit zur Verbesserung sowohl der akuten als auch der chronischen, therapeutischen und präventiven Massnahmen. Trotz einer akuten Kombinationsbehandlung der instabilen Angina pectoris und des nicht-transmuralen Myokardinfarkts mit Aspirin, Heparin und intravenösen Plättchen-Glykoprotein-IIb/IIIa-Rezeptor-Aggregations treten in den ersten 30 Tagen nach einem akuten Koronarereignis Komplikationen wie Tod und Myokardinfarkt mit einer Inzidenz von 7 bis 15% auf [1]. Für eine Verbesserung der sekundärprophylaktischen Massnahmen im ersten Jahr nach erfolgreicher Thrombolyse beim akuten Myokardinfarkt sprechen auch die hohe Mortalität von rund 10 bis 15% und eine Reinfarktrate von 3 bis 5% [2,3,4]. Neben klinischen Daten weisen eine Reihe von angiographischen [5], angioskopischen [6], autoptischen [7] und biochemischen [8] Arbeiten auf eine Schlüsselrolle der Koronarthrombose in der Pathogenese der akuten Koronarsyndrome hin. Thrombozyten-Aktivierung und Thrombin-Bildung als Folge einer subendothelialen Gefässläsion oder Plaqueruptur sind dabei frühe Ereignisse in der Entwicklung der akuten Koronarsyndrome. Im weiteren unterstreichen neuere Daten, dass der thrombotische Prozess über eine längere Zeit nicht abgeschlossen ist, indem z.B. ein angioskopisch nachgewiesener Wandthrombus in mehr als 80% der Infarktgefässe über einen Monat hinaus vorhanden bleibt [6] und Marker der Thrombin-Aktivierung bei einigen Patienten über mehrere Monate messbar sind [9].
Aufgrund dieser pathophysiologischen Überlegungen stehen antithrombotischen Substanzen, welche die Thrombozyten und die Thrombin-Bildung hemmen, im Vordergrund. Im weiteren sind sekundärprophylaktische, antithrombotische Behandlungsmöglichkeiten gefragt, die bei chronischer Anwendung mindestens so nebenwirkungsarm, jedoch wirksamer sind als Aspirin.
In Tabelle 1 sind neue, potentiell klinisch zur Anwendung kommende Thrombozyten-Aggregations-Hemmer dargestellt.
Tabelle 1. Klassifizierung und Beispiele von etablierten und kürzlich entwickelten Thrombozyten-Aggregations-Hemmern.

Aspirin

Aspirin kommt in der Sekundärprophylaxe kardiovaskulärer Komplikationen in der überwiegenden Mehrheit zum Einsatz und bleibt eine der kostengünstigsten Behandlungen in der Medizin [10]. Aspirin blockiert die Zyklooxygenase 1 in den Plättchen irreversibel, was zu einer Verminderung der Produktion von proaggregatorischem und vasokonstriktorischem Thromboxan A2 führt (Abbildung 1). Weil die Endothelzellen im Gegensatz zu den Thrombozyten Zellkerne enthalten, ist die Hemmung der Zyklooxygenase in diesen Zellen sehr schnell reversibel. Bei niedrigen Dosen von Aspirin bleibt damit die antiaggregatorische und vasodilatierende Wirkung von Prostaglandin (PGI2 oder Prostazyklin) auf die Gefasswand erhalten [11].
Abbildung 1. Schematische Darstellung der Plättchen-Aktivierung. Die Plättchen-Aktivierung erfolgt durch verschiedene Agonisten wie ADP, Adrenalin, Kollagen und Thrombin, jedoch auch durch adhärierende Plättchen und Scherkräfte. Bei einer geringgradigen Stimulation kann die Plättchen-Aktivierung durch vollständige Hemmung einer oder mehrerer Aktivierungswege (z.B. Aspirin) verhindert werden. Bei starker Stimulation (z.B. instabile Angina pectoris mit hoher, lokaler Thrombin-Produktion) kann der durch Aspirin vollständig gehemmte Arachidonsäure-Mechanismus durch andere Mechanismen kompensiert werden. Mit der Plättchen-Aktivierung kommt es zur Expression der Glykoprotein-IIb/IIIa-Rezeptoren, die mittels Bindung von Fibrinogen oder anderer adhäsiver Moleküle zur Plättchen-Aggregation führen. GPIIb/IIIa-Rezeptor-Antagonisten, welche diesen finalen Aktivierungsmechanismus beeinflussen, sind potentiell wirksamere Plättchen-Aggregations-Hemmer.
Die Ergebnisse einer Meta-Analyse von 145 randomisierten Studien (bis März 1990) bei etwa 70 000 Patienten mit erhöhtem Risiko für ein kardiovaskuläres Ereignis haben eine günstige Wirkung von Aspirin (75-325 mg) gezeigt. Die kardiovaskuläre Ereignisrate kann durch eine 2jährige Behandlung bei Patienten mit Status nach Myokardinfarkt von 17 auf 13% und bei Patienten mit instabiler Angina pectoris von 14 auf 9% gesenkt werden [10]. Trotz der bewiesenen Wirksamkeit zeigen Ergebnisse neuerer Studien, dass Aspirin beim akuten Koronarsyndrom vor allem bei älteren Patienten und Frauen zu wenig eingesetzt wird [12,13,14]. Ältere Patienten haben ein höheres, kardiovaskuläres Mortalitätsrisiko und scheinen von einer Behandlung mit Aspirin besonders zu profitieren [10].
Aufgrund dieser Ergebnisse scheint eine Empfehlung zur Langzeittherapie naheliegend; trotzdem ist die optimale Dauer einer Behandlung mit Aspirin nicht gesichert, vor allem weil die Beobachtungszeit dieser Studien in der Regel nur wenige Jahre dauerte.
Obwohl über die richtige Dosis von Aspirin auch keine völlige Klarheit herrscht, kann Aspirin bei chronischer Anwendung in niedriger bis mittlerer Dosis gegeben werden, d.h. zwischen 75 und 325 mg täglich. In den letzten Jahren hat sich in der Schweiz bei Koronarpatienten eine Dosis von 100 mg etabliert. Bei erstmaliger Gabe sollte Aspirin allerdings beim akuten Koronarsyndrom, d.h. bei instabiler Angina pectoris oder akutem Myokardinfarkt höher dosiert und unverzüglich, in nicht-retardierter Form gegeben werden. Eine Dosis von 250 bis 500 mg ist empfehlenswert. Die optimale Aspirindosis (300 mg täglich?) bei Patienten mit erhöhtem C-reaktivem Protein (CRP) als Marker einer vermehrten inflammatorischen Aktivität der koronaren Herzkrankheit ist nicht bekannt [15,16].

Ticlopidin und Clopidogrel

Ticlopidin und das Nachfolgepräparat Clopidogrel hemmen spezifisch und irreversibel ADP-abhängige Plättchenfunktionen. Ticlopidin und Clopidogrel sind in vitro unwirksam. In vivo erfolgt die möglicherweise hepatische Bildung eines aktiven und instabilen Metaboliten. Das erklärt den um Tage verzögerten maximalen Hemmeffekt. Allerdings kann für Clopidogrel durch Gabe einer «loading dose» von 300 bis 375 mg eine signifikante Hemmung der ADP-induzierten Plättchenaggregation schon nach 1-6 Stunden erzielt werden [17]. Clopidogrel ist stärker wirksam als Ticlopidin (75 mg Clopidogrel entsprechen klinisch 500 mg Ticlopidin), wobei beide Substanzen in drei grossen klinischen Studien dem Aspirin leicht überlegen waren [18,19,20]. Ticlopidin 2 × 250 mg täglich war im Vergleich zu Plazebo auch bei Patienten mit instabiler Angina pectoris wirksam [21]. Besondere Vorteile von Clopidogrel sind die nach den Ergebnissen der CAPRIE-Studie nicht erhöhte Inzidenz von Neutropenien und die geringere Nebenwirkungsrate [20].

Kombinationsbehandlung von Aspirin mit Ticlopidin/Clopidogrel

Seit der Verwendung einer Kombinationsbehandlung von Aspirin (100-325 mg, täglich) zusammen mit Ticlopidin (2 × 250 mg täglich) während 2 bis 4 Wochen ist die Inzidenz von subakuten Stentthrombosen im Vergleich zur oralen Antikoagulation in Kombination mit Aspirin deutlich zurückgegangen und beträgt je nach Interventionsrisiko zwischen 0,8 und 5,6% (Abbildung 2) [22,23,24,25]. Die STARS-Studie zeigte eine bessere Wirksamkeit der kombinierten Behandlung mit Aspirin/Ticlopidin im Vergleich zur Aspirin-Monotherapie, ohne dass vermehrte Blutungskomplikationen auftraten [23].
Abbildung 2. Randomisierte Stent-Thrombose-Prophylaxe-Studien. In vier grossen Studien wurde die Behandlung mit oraler Antikoagulation (OAK, Ziel-INR 2,0–4,5) in Kombination mit Aspirin verglichen mit der Kombination Ticlopidin (2 × 250 mg/Tag) und Aspirin. In der STARS-Studie wurde zudem im dritten Studienarm eine Aspirin-Monotherapie verwendet. Die Behandlung mit Thrombozyten-Aggregations-Hemmern war der oralen Antikoagulation immer überlegen und führte zu signifikant weniger Blutungskomplikationen.
Die CLASSIC-Studie verglich die beiden Kombinationsbehandlungen von Ticlopidin/Aspirin gegenüber Clopidogrel/Aspirin in der Prävention der Stentthrombose. Unter Clopidogrel traten signifikant weniger Nebenwirkungen auf als unter Ticlopidin, und beide Behandlungsformen waren mit einer Stentthromboserate von weniger als 1% behaftet (Prasentation der Daten am ACC, New Orleans 1999). Auch die preliminären Ergebnisse eines einzelnen Zentrums (Mayo-Clinic [26]) sind vielversprechend, so dass zur Stentthrombose-Prophylaxe anstelle von Ticlopidin nun Clopidogrel (evtl. mit einer Ladedosis von 300 mg am 1. Tag) empfohlen werden kann. Darüber hinaus spricht auch viel für eine Erweiterung der Indikation einer kombinierten Anwendung von Clopidogrel/Aspirin, und eine Reihe von klinischen Studien ist diesbezüglich geplant, etwa bei den akuten Koronarsyndromen. Es ist jedoch darauf hinzuweisen, dass Daten zur Wirksamkeit der kombinierten Behandlung für andere Indikationen sowie auch Langzeiterfahrungen (>2-3 Jahre) mit Clopidogrel noch fehlen.

Orale Antikoagulation

Trotz des nachgewiesenen Nutzens einer Langzeit-Antikoagulation bei Patienten mit durchgemachtem Myokardinfarkt bezüglich einer Reduktion von vaskularen Ereignissen wird Aspirin wegen der einfacheren Anwendung, der niedrigen Kosten und der geringeren Blutungskomplikationen die Sekundärprophylaxe der Wahl bleiben (Tabelle 2). Bis jetzt hat keine Vergleichsstudie einen Vorteil der einen Substanz gegenüber der anderen gezeigt [27,28,29]. Wenn eine orale Antikoagulation nach transmuralem Vorderwandinfarkt, wegen eingeschränkter linksventrikulärer Funktion oder wegen eines Vorhofflimmerns indiziert ist, sollte Aspirin jedoch nicht gleichzeitig verabreicht werden. Mit Ausnahme in der Primärprävention spricht die aktuelle Datenlage auch gegen eine Kombination von niedrig dosierter oraler Antikoagulation und Aspirin (CARS [29]).
Tabelle 2. Vergleichsstudien mit Aspirin und oraler Antikoagulation nach Myokardinfarkt [27,28,29].

Aspirin und Heparin bei instabiler Angina pectoris

Bei Patienten mit instabiler Angina pectoris liegt häufig eine rupturierte Plaque mit Plättchenaktivierung und Thrombusbildung im betroffenen Koronargefäss vor. Das Risiko, einen Myokardinfarkt zu entwickeln, ist vor allem in den ersten Tagen und Wochen der instabilen Phase deutlich erhöht. Die Wirksamkeit von Aspirin wurde in mehreren kontrollierten Studien gezeigt. Unter Berücksichtigung der potentiellen Blutungsgefahr scheinen die Patienten von einer kombinierten Therapie mit Heparin zusätzlich zu profitieren, was durch sechs kleinere randomisierte Studien, eine kürzliche Meta-Analyse [30] und die FRISC-Studie mit Dalteparin [31] belegt ist.
Niedermolekulare Heparine stellen im Vergleich zum unfraktionierten Heparin eine attraktive therapeutische Alternative dar; zum einen wegen ihrer leichten, subkutanen Anwendbarkeit (mit dokumentiert guter Bioverfügbarkeit), zum anderen wegen einer geringeren pharmakodynamischen Variabilität, die ein aufwendiges Monitoring der Blutgerinnung (häufige Messung der Thrombin-Zeiten, bzw. aPTT und Anpassung der Heparin-Dosis) unnötig macht.
Bisherige Vergleichsstudien zwischen niedermolekularen Heparinen und unfraktioniertem Heparin in der Behandlung der instabilen Angina pectoris bzw. des nicht-transmuralen Myokardinfarkts ergaben im wesentlichen eine gleiche Wirksamkeit von Dalteparin oder Fraxiparin (FRIC, FRAXIS-Studie [32,33]) und eine leicht bessere Wirksamkeit von Enoxaparin (Tabelle 3) (ESSENCE-, TIMI-11B-Studien [33,34]). Die Blutungskomplikationen waren vergleichbar bei einer Verabreichung von weniger als 6-8 Tagen. In der FRAXIS-Studie (n = 3468) konnte zudem wie schon in den FRISC/FRIC-Studien gezeigt werden, dass eine länger dauernde Behandlung von über 6 Tagen keinen weiteren therapeutischen Nutzen mit sich bringt, sondern im Gegenteil zu einer Erhöhung der Blutungskomplikationen führt. Entsprechend den neuen AHCPR-Guidelines (NHLBI, USA) kann die Anwendung von niedermolekularen Heparinen bei Patienten mit instabiler Angina pectoris oder nicht-transmuralem Myokardinfarkt aufgrund der erwähnten Vorteile während der Spitalphase empfohlen werden.
Tabelle 3. Grosse klinische Studien mit niedermolekularem Heparin bei instabiler Angina und nicht-transmuralem Myokardinfarkt [31,32,33,34].

Thrombozyten-Aggregations-Hemmer der GPIIb/IIIa-Klasse

Die Plättchen-Glykoprotein-IIb/IIIa-Rezeptor-Antagonisten sind hochselektive Thrombozyten-Aggregations-Hemmer, die dosisabhängig zu einer nahezu kompletten Hemmung der Fibrinogen-oder vW-Faktor-vermittelten Thrombozyten-Aggregation führen. Sie stehen in Form eines intravenös verabreichbaren, monoklonalen Antikörperfragments (Abciximab, c7E3, Reopro®), eines zyklischen Peptids (Eptifibatid, Integrelin®) oder als Nichtpeptid-Moleküle (Tirofiban, Aggrastat®) bereits für die klinische Anwendung zur Verfügung (Tabelle 1). Der klinische Nutzen dieser Substanzen ist vor allem in Zusammenhang mit Koronarinterventionen belegt (Tabelle 4). Zudem war in drei grossen Studien von Patienten mit instabiler Angina pectoris oder nicht-transmuralem Infarkt eine Behandlung mit GPIIb/IIIa-Antagonisten vorteilhaft (PRISM in Kombination mit Aspirin; PRISM Plus, PURSUIT in Kombination mit Aspirin/Heparin, [Tabelle 4]). Es konnte einheitlich eine signifikante Reduktion kardial ischämischer Ereignisse innerhalb von 7 bis 30 Tagen nach adjuvanter Therapie (von 12 bis 96 Stunden je nach Studie) mit GPIIb/IIIa-Antagonisten belegt werden. Das Blutungsrisiko war bei pro kg Körpergewicht angepasster Heparin-Gabe nicht wesentlich erhöht. Insbesondere sind intrazerebrale Blutungen sehr selten und gegenüber Plazebo nicht gehäuft aufgetreten. Dagegen sind in Einzelfällen bei Patienten mit erhöhtem pulmonalem Kapillardruck schwere Lungenblutungen beobachtet worden [35], und das seltene Problem der schweren Thrombopenie gilt es ebenfalls zu beachten [36].
Tabelle 4. Grosse klinische Studien mit Plättchen-GPIIb/IIIa-Inhibitoren [41,42,43,44,45,46,47,48,49].
In den wenigsten Studien blieb der initiale, während der intravenösen Behandlung mehr oder weniger grosse Nutzen nach 6 Monaten signifikant erhalten (Tabelle 4). Das ist nicht verwunderlich angesichts der Tatsache, dass von einer kurzfristigen Therapie von 12 bis 96 Stunden eine Langzeitwirkung kaum erwartet werden kann und wie eingangs erwähnt, der thrombotische Prozess beim akuten Koronarsyndrom über Wochen persistieren kann.
Eine Frage von grosser Bedeutung ist, ob eine orale Therapie unmittelbar anschliessend an die intravenöse Behandlung mit GPIIb/IIIa-Antagonisten den initialen Nutzen erhalten oder sogar steigern könnte. Eine Reihe von oralen GPIIb/IIIa-Antagonisten ist experimentell wirksam [37] und befindet sich in der klinischen Prüfphase (Tabelle 5). Zwei grosse Studien, die EXCITE und OPUS-TIMI 16 sind abgeschlossen bzw. unterbrochen worden. Leider zeigte sich, dass diese beiden oralen GPIIb/IIIa-Antagonisten im geprüften Dosisbereich im Vergleich zu Aspirin unwirksam waren und in einer der Behandlungsgruppen der OPUS-TIMI16-Studie nach 30 Tagen sogar zu einer höheren Mortalität führten (von 1,4 auf 2,3%; Präsentation der Ergebnisse am ACC-Kongress, New Orleans, März 1999). Zudem war das Risiko einer grosseren Blutung in der EXCITE-Studie in der Behandlungsgruppe mit der höheren Dosis und in der OPUS-TIMI-16-Studie (von 1,9 auf 3,3% bzw. 3,9%) signifikant erhöht.
Tabelle 5. Ausgewählte Studien mit oralen Plättchen-GPIIb/IIIa-Inhibitoren bei Patienten mit instabiler Angina oder nicht-transmuralem Myokardinfarkt.
Wie erklären sich diese Ergebnisse (Tabelle 6): Orale GPIIb/IIIa-Antagonisten haben einen engen therapeutischen Bereich, was durch die steile Dosis-Wirkungs-Kurve in Abbildung 3 veranschaulicht ist. Im Gegensatz zu intravenösen GPIIb/IIIa-Antagonisten, bei denen eine 80-90prozentige Rezeptor-Hemmung mit nahezu kompletter Aggregations-Hemmung leicht erreicht werden kann, ist ein Bereich mit 50-70prozentiger Rezeptor-Hemmung schwierig einzuhalten. Höhere Bereiche (70-80% Rezeptor-Hemmung in Phase-II-Studien: FROST, TIMI 12 [38]) werden bei einer chronischen Anwendung schlecht toleriert und führen für den Patienten zu nicht akzeptablen Schleimhaut- und GI-Blutungen. Auf der anderen Seite sind zu geringe Dosen unwirksam, wie Phase-III-Studien EXCITE und OPUS-TIMI 16 gezeigt haben. Falls auf die zusätzliche Gabe von Aspirin verzichtet wird, sind die Thrombozyten am Ende des Dosisintervalls von oralen GPIIb/IIIa-Antagonisten im wesentlichen nicht gehemmt, und es kann bei bestimmten Dosen zur paradoxen Aktivierung des GPIIb/IIIa-Rezeptors mit prothrombotischer Wirkung kommen [39].
Tabelle 6. Pharmakologische Eigenschaften vor oralen Plättchen-GPIIb/IIIaInhibitoren.
Abbildung 3. Schematische Darstellung der Dosis-Wirkungs-Beziehung von oralen Plättchen-GPIIb/IIIa-Rezeptor-Inhibitoren. In Tiermodellen der arteriellen Thrombose (Folts, Gold, Badimon) und bei der instabilen Angina pectoris sowie Koronarinterventionen ist eine >80prozentige GPIIb/IIIa-Rezeptor-Hemmung notwendig, um die Plättchen-Aggregation vollständig zu hemmen. Der für die orale Behandlung erwünschte Zielbereich von 60 bis 80% Rezeptor-Hemmung ist sehr eng, was durch die steile Dosis-Wirkungs-Kurve veranschaulicht wird. Zusätzlich macht die geringe Bioverfügbarkeit der oralen Substanzen eine Überwachung der Plättchen-Funktion mit Dosisanpassung während einer Langzeitbehandlung möglicherweise nötig.
Zukünftige Studien sollten der Frage nachgehen, ob die selektive und kurzfristige Anwendung von höheren Dosen von oralen GPIIb/IIIa-Antagonisten bei Hochrisikopatienten mit frischem thrombotischem Ereignis (d.h. während 4-6 Wochen nach akutem Koronarsyndrom) unter gleichzeitiger Kontrolle der Thrombozyten-Funktion bezüglich Wirksamkeit und Blutungsnebenwirkungen nicht doch vorteilhaft wäre. Eine Risikostratifizierung sollte dabei aufgrund von klinischen, biochemischen, angiographischen und möglicherweise genetischen Faktoren erfolgen [40].

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