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Cardiovascular MedicineCardiovascular Medicine
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  • Cardiovascular Medicine is published by MDPI from Volume 28 Issue 1 (2025). Previous articles were published by another publisher in Open Access under a CC-BY (or CC-BY-NC-ND) licence, and they are hosted by MDPI on mdpi.com as a courtesy and upon agreement with Editores Medicorum Helveticorum (EMH).
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  • Open Access

31 July 1999

Kombinierte Endopeptidase-/ACE-Hemmer: die Vasopeptidase Inhibitoren

,
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,
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,
and
Kardiologie / Kardiovaskuläre Forschung, UniversitätsSpital Zürich, Rämistrasse, 100 CFI-8091 Ziirich, Switzerland
*
Author to whom correspondence should be addressed.
Cardiovasc. Med.1999, 2(4), 254-260;https://doi.org/10.3390/cardiovascmed2040043
Version Notes

Summary

Combined inhibition of ACE and neutral endopeptidase. The human cardiovascular system is regulated by different haemodynamic, structural and neurohumoral mechanisms. The endothelium and the neurohumoral system play a key role in modulating both vascular tone and structure by producing vasoactive substances involved also as cell-growth. Although the neurohumoral systems are essential in the vascular homeostasis, they can also become maladaptive in conditions such as congestive heart failure. The clinical success of blocking the renin-angiotensin system by angiotensin-converting enzyme (ACE)-inhibitors has led to efforts to block other humoral systems. The neutral endopeptidase, as ACE, is an endothelial cell surface zinc metallopeptidase with similar structure and catalytic site to ACE. Neutral endopeptidase is the major enzymatic pathway for degradation of natriuretic peptides. The natriuretic peptide system can be viewed as the endogenous inhibitor of the renin-angiotensin system. Thus, the combined inhibition of angiotensin-converting enzyme and neutral endopeptidase seems to be the logical way to treat patients with hypertension or heart failure.

Zusammenfassung

Der Kreislauf wird durch hämodynamische, strukturelle und neurohumorale Faktoren reguliert. Das Endothel, das vasoaktive, proliferativ und antiproliferativ wirkende Substanzen produziert, spielt eine zentrale Rolle in der Regulation von Gefässtonus und -struktur. Obwohl die neurohumoralen Systeme für die vaskuläre Homöostase essentiell sind, kann ihre Aktivierung unter Krankheitsbedingungen wie Herzinsuffizienz auch schädliche Folgen haben. Die positive Wirkung, die man bei der Blockierung des Renin-Angiotensin-Systems beobachtet hat, führte zur Entwicklung von neuen Medikamenten, die andere humo-ACE. Die neutrale Endopeptidase ist ein wichtiges Enzym für den Abbau der natriuretischen Peptide. Das natriuretische Peptid-System kann als endogener Hemmer des ReninAngiotensin-Systems betrachtet werden. Die kombinierte Hemmung von ACE und neutraler Endopeptidase scheint eine logische Strategie in der Behandlung der Hypertonie und Herzinsuffizienz zu sein.

Einleitung

Die Blutzirkulation wird durch strukturelle, hormonelle und neuronale Faktoren beeinflusst. Zu den neurohumoralen Gefässregulationssystemen zählen das sympathische und das parasympathische Nervensystem. Daneben werden das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System und lokale endotheliale Systeme als wichtige Regulatoren und Modulatoren betrachtet. Diese Systeme interagieren miteinander; so stimuliert der Sympathikus die Reninfreisetzung, und Angiotensin II erhöht wiederum die Sympathikusaktivität. Zu den endothelialen Substanzen gehören Vasodilatatoren wie auch Vasokonstriktoren. Einige dieser Substanzen haben zellproliferative, andere anti-proliferative Eigenschaften. Diese Regulationsmechanismen sind somit verantwortlich für die Regulation der Blutzirkulation, aber auch für strukturelle vaskuläre und myokardiale Veränderungen.
Die dokumentierte klinische Wirkung der ACE-Hemmer in der Behandlung der Hypertonie und chronischen Herzinsuffizienz zeigte die Wichtigkeit der therapeutischen Strategie, neurohumorale Systeme zu blockieren. Seit der Entdeckung des ersten ACE-Hemmers (Captopril) im Jahre 1975 wurde eine Reihe länger wirksamer Präparate entwickelt. Die klinische Erfahrung hat aber auch gezeigt, dass ein beträchtlicher Teil von Patienten mit Hypertonie nur ungenügend auf eine Monotherapie mit ACE-Hemmern reagiert und deswegen die Kombination mit einem zweiten Präparat (Diuretikum, Betablocker oder Kalziumantagonist) nötig ist. Weiter wiesen klinische Studien bei Patienten mit beginnender chronischer Herzinsuffizienz darauf hin, dass ACE-Hemmer [1] bei Patienten, bei denen die Plasmaspiegel von atrialem natriuretischen Peptid (ANP) und Adrenalin, nicht aber die Renin-Aktivität, erhöht sind [2,3], häufig wenig wirksam sind. Die Entwicklung neuer Medikamente, die auch andere neurohumorale Systeme als das ReninAngiotensin-System beeinflussen können, scheint deshalb eine logische Strategie zu sein.

Die Potenzierung der natriuretischen Peptide

Die Familie der natriuretischen Peptide besteht aus drei Peptiden: ANP, dem «brain natriuretic» Peptid (BNP) und dem natriuretischen Peptid Typ C (CNP). Diese Peptide werden in den Vorhöfen (ANP), in den Ventrikeln des Herzens (ANP und BNP), im Endothel (CNP) und im Gehirn (BNP) synthetisiert.
ANP bewirkt eine Blutdrucksenkung, eine Erhöhung der renalen Natriumausscheidung und eine Hemmung der Sekretion von Renin und Aldosteron; weiter hemmt es die Zellproliferation und die myokardiale Hypertrophie. ANP wird wegen seiner biologischen Wirkung (als Gegenspieler zum Angiotensin II) als endogener Hemmer des Renin-Angiotensin-Systems betrachtet (Abb. 1) [4].
Das Myokard produziert bei Erhöhung des atrialen Druckes vermehrt ANP. Dazu kommt es bei Wasser-Retention, bei erhöhter Salzzufuhr oder bei Störungen der Ventrikelfunktion (systolische wie auch diastolische linksventrikuläre Dysfunktion) [5, 61. Die natriuretischen Peptide sind bei Patienten mit Hypertonie, mit linksventrikulärer Hypertrophie und bei beginnender Herzinsuffizienz erhöht [7]. Obwohl initial erhöhte Konzentrationen von natriuretischen Peptiden eine Salz- und WasserRetention verhindern, kommt es mit der Zunahme der Herzinsuffizienz aufgrund einer Hemmung zu einer ANP-Aktivierung und zu einer Art «escape»-Phänomen des Renin-Angiotensin-Systems (Abb. 2), was schliesslich zu verstärkter Wasser- und Salz-Retention führt. Die medikamentöse Beeinflussung der natriuretischen Peptide scheint deswegen eine attraktive therapeutische Strategie zu sein. Die Erhöhung der natriuretischen Peptide kann durch Erhöhung ihrer Produktion und Sekretion, durch Verminderung der Clearance oder ihres Abbaus erreicht werden. Zirkulierendes ANP wird schnell durch eine spezifische Enzymgruppe, die neutralen Endopeptidasen, metabolisiert und inaktiviert.
Abbildung 1. Gegensätzliche biologische Wirkungvon Angiotensin II und natriuretischenPeptiden.
Abbildung 2. Angiotensin- «escape»-Phänomen. Angiotensin II wird auch über nicht-ACE-Wege gebildet. Dies erklärt die Erhöhung von Angiotensin II nach chronischer ACE-Hemmer-Gabe.

Neutrale Endopeptidasen

Neutrale Endopeptidasen sind endotheliale, an die Zelloberfläche gebundene Zink-Metalloproteinasen, die eine grosse Ähnlichkeit mit der Struktur und der katalytischen Untereinheit des ACE aufweisen. Neutrale Endopeptidasen sind sehr verbreitet in Endothelzellen, glatten Gefässmuskelzellen, Kardiomyozyten, im renalen Epithel und in Fibroblasten [8,9,10]. Neutrale Endopeptidasen katalysieren den Abbau von endogenen Peptiden mit vasodilatatorischen Eigenschaften (ANP, BNP, CNP, Substanz P und Bradykinin) wie auch von vaso konstriktorischen Peptiden (Endothelin-l und Angiotensin II) [8,11,12,13,14].
Es wurden selektive neutrale Endopeptidase-Inhibitoren, entwickelt, die den Abbau von ANP hemmen. Diese neutralen Endopeptidase-Inhibitoren, wie beispielsweise SQ-28603, erhöhen sowohl den Plasmaspiegel von ANP wie auch dessen Ausscheidung im Urin. Nach In fusion von humanem ANP konnte beim Affen ein Anstieg von cGMP und Natrium im Urin sowie eine Potenzierung der blutdrucksenken den Wirkung von humanem BNP gezeigt wer den (Abb. 3) [15]. Daraus geht hervor, dass selektive neutrale Endopeptidase-Hemmer die beiden natriuretischen Peptide in vivo vor Degradation schützen und ihre biologische Aktivität steigern.
Mehrere spezifische Hemmer dieser Enzyme wurden experimentell und klinisch getestet. Diese zeigten aber keine ermutigende Wirkung in der Behandlung der Hypertonie oder der Herzinsuffizienz [16,17]. Eine mögliche Erklärung für die ungenügende Wirkung liegt in der Toleranz-Entwicklung auf ANP, vor allem bei Patienten mit Herzinsuffizienz. Dies könnte durch eine «downregulation» der ANP-Rezeptoren und durch die Aktivierung des ReninAngiotensin-Systems bedingt sein. Bei hypertensiven Patienten führte eine chronische Behandlung mit einem neutralen EndopeptidaseHemmer zu einer Erhöhung der Plasma-Konzentration von Renin, Aldosteron und der Katecholamine, was die günstige Wirkung von ANP antagonisieren kann [18]. Bei ACE-Hemmern ist eine Normalisierung der physiologischen Wirkung der atrialen natriuretischen Peptide in experimentellen Modellen [19,20] und bei Patienten mit Herzinsuffizienz dokumentiert. Aus diesem Grund wurden in den letzten Jahren kombinierte ACE- und neutrale Endopeptidase-Hemmer als attraktive neue Medikamente entwickelt.
Abbildung 3. Die akute Wirkung von neutralen Endopeptidase-Hemmern auf das kardiovaskuläre System. Eine signifikante Senkung des Blutdrucks wurde sowohl in experimentellen Modellen als auch in klinischen Studien demonstriert. Leider zeigt die lang dauernde Behandlung mit solchen Präparaten nur eine begrenzte Wirkung, wahrscheinlich durch eine ANP-Rezeptor-«downregulation» bedingt.

Vasopeptidase-lnhibitoren (VPI): kombinierte ACE- und neutrale Endopeptidase-Hemmer

Das Renin-Angiotensin-System, das KallikreinKinin-System und die natriuretischen Peptide sind wichtige Regulatoren der kardiovaskulären Homöostase. Diese Systeme sind bei Hypertonie und Herzinsuffizienz alteriert, und es ist daher naheliegend, sie medikamentös gleichzeitig zu modulieren. Diese Systeme hängen von zwei Schlüsselenzymen ab, dem ACE und der neutralen Endopeptidase.
Die günstige Wirkung der ACE-Hemmer in der Behandlung der Hypertonie [21,22], der Herzinsuffizienz [231 und in der Frühphase nach akutem Myokardinfarkt [24-27] wurde in zahlreichen multizentrischen Studien der letzten Jahre bewiesen. Mehrere Studien haben die Existenz eines Kallikrein-Kinin-Systems in kardialem und vaskulärem Gewebe gezeigt [28—301. Die antihypertensive und kardioprotektive Wirkung der ACE-Hemmer wurde in experimentellen und klinischen Studien zum Teil durch die Hemmung des Kinin-Abbaus und der daraus resultierenden Erhöhung der endothelialen NO-Produktion erklärt [31]. ACE scheint neben anderen Endo- und Exopeptidasen (die in mehreren Geweben und Zelltypen vorkommen) das wichtigste Enzym für den Kinin-Abbau zu sein.
Neutrale Endopeptidasen sind auch in diesen Metabolismus involviert, und aufgrund neuer Studien scheint die neutrale EndopeptidaseHemmung Ischämie- und Reperfusionsschäden über einen Kinidin-abhängigen Mechanismus [32] zu verhindern. Interessanterweise führt bei hypertensiven Patienten die Behandlung mit dem selektiven neutrale-Endopeptidase-lnhibitor Candoxatril nur zu einer minimalen Reduktion des Blutdrucks, während die Kombination mit einem ACE—Hemmer eine deutliche Reduktion des Blutdrucks bewirkt [18].
Die Entwicklung von Vasopeptidase-lnhibitoren, die gleichzeitig ACE und neutrale Endopeptidase inhibieren, stellt einen neuen Ansatz in der Behandlung von kardiovaskulären Erkrankungen dar. Die durch die kombinierte Hemmung von ACE und neutraler Endopeptidase erzielten hämodynamischen und renalen Effekte sind ausgeprägter als diejenigen, die durch die selektive Hemmung der einzelnen Enzyme zu erzielen sind [33-36]. Die synergistischen Wirkungen, die aus der kombinierten Hemmung von neutraler Endopeptidase und ACE resultieren, beruhen auf ähnlichen Mechanismen (Abb. 4), einschliesslich der Blockierung der Angiotensin-Synthese und der gleichzeitigen Demaskierung und Potenzierung der Effekte von Peptiden wie der natriuretischen Peptide und von Bradykinin, die zu Vasodilatation, Natriurese und einer verbesserten myokardialen Funktion führen. Wenn man die Wirkungen einer kombinierten neutralen Endopeptidase- und ACE-Inhibierung betrachtet, erscheinen duale Inhibitoren dieser Systeme als eine nützliche neue Substanzklasse zur Behandlung der Hypertonie und des Herzversagens.
Abbildung 4. Schematischer Wirkungsort er ACE- und Neutrale-Endopeptidase-Hemmer. Die synergistischen Effekte, die aus der kombinierten Hemmung von neutraler Endopeptidase und ACE resultieren, beruhen auf ähnlichen Mechanismen, einschliesslich der Blockierung der Angiotensin—Synthese und der gleichzeitigen Demaskierung und Potenzierung der Effekte von Peptiden wie der natriuretischen Peptide und von Bradykinin, die zu Vasodilatation, Natriurese und einer verbesserten myokardialen.
Omapatrilat ist ein potenter oral verfügbarer Vasopeptidase-lnhibitor von neutraler Endopeptidase und ACE, mit lang anhaltenden, antihypertensiven Wirkungen in Hypertoniemodellen mit niedrigen, normalen und hohen Plasma-Renin-Spiegeln. Eine einmalige Gabe von Omapatrilat senkt den mittleren arteriellen Druck in spontan hypertensiven Ratten mit niedrigem Natriumspiegel (Hypertoniemodell mit hohem Plasma-Reninspiegel), in Deoxykortikosteroneazetat, Salz-hypertensiven Ratten (Hypertoniemodell mit niedrigem Plasma-Reninspiegel) und in spontan hypertensiven Ratten (Hypertoniemodell mit normalem Plasma-Reninspiegel) [37]. In kardiomyopathischen Hamstern mit Herzinsuffizienz verminderte Omapatrilat den linksventri-kulären systolischen und enddiastolischen Druck [37]. Diese Veränderungen waren mit einem Anstieg des Herzzeitvolumens von 40%, einer 47prozentigen Senkung des peripheren vaskulären Widerstands und einer ausgeprägten Senkung des arteriellen Druckes verbunden. Alle Veränderungen führten zu signifikanten Verbesserungen im Vergleich mit Enalapril (ACE—Hemmer) oder SQ-28603 (selektiver neutraler Endopeptidase—Hemmer) [381. Die ersten Vasopeptidase-lnhibitoren weisen Nachteile wie niedrige Potenz, kurze Wirkungsdauer und limitierte orale Bioverfügbarkeit [39, 401 auf. Die neuesten Präparate wie Omapatrilat zeigen nach einmaliger oraler Einnahme eine Wirkungsdauer von mindestens 24 Stunden sowohl in experimentellen Modellen als auch beim Menschen. Nach oraler Gabe von Omapatrilat konnte bei normotonen Probanden eine lang dauernde (mindestens 24 Stunden) ACE-Hemmung (Serum-ACE) und neutrale Endopeptidase-Hemmung (ANPKonzentration im Urin) sowie eine dosisabhängige Blutdrucksenkung beobachtet werden [41,42]. Die ersten klinischen Erfahrungen sind ermutigend. Weitere Studien werden den Stellenwert dieser neuen Medikamente zeigen.

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