L’athérosclérose est une maladie inflammatoire

Introduction

Figure 1. Plaque d’athérosclérose. Coupe histologique d’une artère coronaire humaine présentant une plaque d’athérosclérose typique avec un noyau lipidique et une zone de sclérose. A: adventice, M: média, 1: intima, NI: néo-intima. Coloration hematoxyline eosine (40×). F. Mach (données personnelles).

Description des structures et des phénomènes

Types cellulaires et de leurs rôle respectif

• L’émergence de nouvelles hypothèses (voir plus bas) concernant l’étiologie de l’athérosclérose a permis de mettre en évidence le rôle crucial joué par les cellules_endothéliales (véritable barrière de perméabilité entre le sang circulant et la paroi artérielle) dans les premiers mécanismes initiateurs de la lésion d’athérosclérose. En effet, il a été prouvé que l’endothélium vasculaire présente différentes caractéristiques et réagit différemment en fonction des contraintes hémodynamiques locales (flux sanguin laminaire versus turbulents) et en réponse à différentes «agressions» qu’il subit. Certaines de ces agressions sont bien connues et identifiées comme facteurs de risques cardio-vasculaires. Il s’agit notamment de l’hypertension, de l’hypercholestérolémie, de l’hyperglycémie et du tabagisme. C’est l’activation de l’endothélium qui va permettre l’attirance (attraction), l’adhésion, puis la migration trans-endothéliale (avec activation) de celIules inflammatoires de type monocyte et lymphocyte. La «dysfonction endothéliale» joue donc un rôle fondamental dans le primum movens, et explique en partie le développement localisé de l’athérosclérose à certains endroits (sites) préférentiels de l’arbre vasculaire. D’autre part, les plaques d’athéroscléroses sont richement vascularisées par des néo-vaisseaux développés à partir des vasa-vasorum de l’adventice (couche externe de l’artère). Les plaques d’athérosclérose se trouvent donc dotées de deux types distincts d’endothélium, permettant chacun l’interaction du sang avec la lésion.
• La participation des cellules musculaires lisses dans la pathogenèse de l’athérosclérose se décompose en trois étapes: prolifération, migration de la média dans l’intima créant ainsi la néo-intima, et activation avec production de matrice fibreuse (collagène, élastine, protéoglycanes) et transformation spumeuse. Certains facteurs de croissance tels que: PDGF (platelet-derived growth factor), FGF (fibroblast growth factor), IGF-I (insuline growth facteur-1) ou l’angiotensine sont des médiateurs et modulateurs qui influencent la participation des cellules musculaires lisses durant le développement de l’athérosclérose.
• Depuis le début des années 1980, les monocytes-macrophages et lymphocytes ont été mis en évidence dans les lésions d’athérosclérose, et leurs rôles ont pris de plus en plus d’importance jusqu’à occuper actuellement le devant de la scène. En réponse à divers stimuli que peut subir la paroi artérielle, notamment l’agression lipidique, les monocytes-macrophages sont chronologiquement et numériquement en première ligne. L’adhérence massive à l’endothélium de monocytes circulants est suivie de leur migration et activation dans l’intima (transformation spumeuse) où ils deviennent macrophages et interagissent avec les lymphocytes et/ou celIules musculaires lisses. Il a été proposé que les macrophages puissent dans un premier temps assurer un rôle de nettoyage («éboueurs»), en débarrassant l’intima de certains dépôts moléculaires comme les lipoprotéines, puis retourneraient dans le sang pour être captés par la rate et le foie. Mais lorsque la charge d’épuration devient excessive, il est raisonnable de d’imager que ces cellules puissent s’activer et s’accumuler, provoquant une lésion dans la paroi vasculaire. Récemment, diverses études expérimentales in vivo effectuées chez l’animal ont bien démontré qu’en stoppant la migration de monocyte vers la paroi artérielle, l’on diminuait très significativement la progression des lésions d’athérosclérose [5].
• Les lymphocytes présents dans les plaques d’athérosclérose sont du sous-type T (thymo-dépendants, mécanisme cellulaire de la défense immunitaire), dont environ 2/3 de type CD4 (helper) et 1/3 de type CD8 (cytotoxique). Une fois «trappés» à l’intérieur de la plaque, ces lymphocytes T sont activés et sécrètent de nombreuses cytokines pro-inflammatoires, notamment de l’interféron gamma dont le rôle durant l’athérogénèse sera discuté plus loin. En bloquant certains médiateurs d’activation lymphocytaires, il a été possible de démontrer in vivo un effet protecteur sur le développement de l’athérogenèses [6]. Les monocytes-macrophages et lymphocytes T, propageant de leurs médiateurs pro-inflammatoires (cytokines, chémokines, protéases), sont retrouvés à tous les stades de développement de la plaque d’athérosclérose. Selon certaines études histologiques, les lymphocytes T pourraient être plus nombreux et leur apparition précéder les monocytes-macrophages dans des lésions très précoces de type stries lipidiques «fatty streaks» [7,8]. Ce qui est certain c’est que la prolifération et la migration des cellules musculaires lisses de la média vers l’intima se déroule bien après le recrutement de cellules inflammatoires lympho-monocytaires. Ces constations renforcent l’idée que certains mécanismes immuno-inflammatoires sont impliques et jouent un rôle crucial dans la genèse de l’athérosclérose.

Etiologies et hypothèses de l’athérosclérose

Les différents actes de l’atherogenèse

De la clinique à la biologie cellulaire

Certaines études cliniques ont récemment révélé que l’évolution vers l’infarctus aigu du myocarde (obstruction coronaire) ne dépends pas du degré de rétrécissement ou de sténose coronarienne [11] (Figure 2). Allant dans le même sens, d’autres investigations cliniques ont permis de démontrer qu’en corrigeant certains facteurs de risque (notamment l’hyperlipidémie), l’on pouvait diminuer sensiblement la morbidité et mortalité due à l’athérosclérose, et ceci sans aucune influence sur la taille ou le degré de sténose des lésions athérosclérosantes [12]. La réduction du facteur de risque a eu donc comme conséquence de stabiliser les léSions vasculaires existantes et d’éviter leur rupture avec complications associées. Ces différentes constatations cliniques ont permis de déterminer de manière plus générale que paradoxalement il n’existe pas de relation entre la taille (degré de sténose) de la plaque d’athérosclérose et son devenir, c’est à dire le risque de rupture avec formation de thrombus et potentiellement occlusion artérielle aiguë.

Figure 2. L’infarctus ne dépend pas du degré de sténose coronarienne. Graphique représentant quatre études séparées qui ont toutes analysé par une technique angiographique le rapport entre degré de sténose coronarienne et le risque d’infarctus aigu du myocarde. D’après Falk et al., Circulation 1995;92;57–71.

Plaques stables et plaques instables

Suite à ces constatations cliniques et morphopathologiques et pour expliquer ce paradoxe, il a été proposé l’existence de plaques dite «stables» et de plaques «instables ou vulnérables» [3] (Figure 3). Les plaques stables présentent souvent une sténose importante de la lumière artérielle, et sont formées d’une épaisse capsule fibreuse riche en cellules musculaires lisses, formant une importante charpente solide, protégeant de la rupture. D’un autre côté, les plaques instables, souvent peu sténosantes, sont formées d’un large noyau lipidique et d’une très fine capsule fibreuse. C’est en bordure du noyau lipidique de ces plaques instables que se produit la rupture des lésions athérosclérosantes amenant aux syndromes coronariens, notamment à l’infarctus du myocarde. Ces endroits de rupture, véritable talon d’Achille de la lésion d’athérosclérose sont caractérisés par la présence très importante de cellules immuno-inflammatoires de type monocytes-macrophages et lymphocytes T [13,14]. La présence de cellules inflammatoires à des endroits précis de la plaque d’athérosclérose détermine directement sa disposition à la rupture et donc à la survenue de symptômes cliniques parfois majeurs. En d’autres termes, ce qui détermine la «dangerosité» d’une plaque d’athérome c’est la qualité de la plaque (composition cellulaire) et non pas le degré de sténose qu’elle occasionne.

Figure 3. Lésions d’athérosclérose stable et instable. Schéma comparant les différentes caractéristiques des plaques d’athérosclérose stables et instables. Les plaques stables présentent souvent un degré important de sténose. Elles possèdent une épaisse capsule fibreuse protégeant le noyau lipidique. A l’opposé, les plaques instables, aussi appelées «vulnérables», ont typiquement un large noyau lipidique et une très fine capsule fibreuse. A l’endroit classique de rupture (voir région agrandie), l’on note la présence de cellules musculaires lisses activées ainsi que de nombreuses cellules inflammatoires de type monocytes-macrophages et lymphocytes T. D’après Libby P, Circulation 1995;91:2844—50.

Activation cellulaire et rupture

L’activation des cellules inflammatoires suit leur pénétration dans le tissu artériel. Cette activation est secondaire à différents stimuli antigéniques. Il s’agit soit d’antigènes connus tels les dérivés lipidiques (lipoprotéines et ses dérivés oxydés), soit éventuellement d’autres antigènes comme certains agents infectieux (chlamydia pneumoniae, CMV) ou auto-antigènes (heat shock protein) qui sont des activateurs potentiels des macrophages et des lymphocytes recrutés durant l’athérogénèse [20]. La présence de lymphocytes T du type CD4+ (représentant jusqu’à 15–20% de la cellularité) aux côtés des cellules musculaires lisses et des macrophages enrichit les possibilités d’interactions inflammatoires au sein des lésions d’athérosclérose. L’activation de lymphocytes T et de macrophages a comme conséquence une sécrétion locale de nombreuses cytokines pro-inflammatoires. L’interféron-y, sécrété localement par les lymphocytes T, inhibe la prolifération de cellules musculaire lisses, ainsi que leur capacité de synthétiser et sécréter les principaux composés (collagène, élastine, protéoglycans) qui forment la matrix extracelluaire de la capsule fibreuse [21]. De plus, l’interféron-y induit à la surface des macrophages l’expression de médiateurs immunologiques (HLA classe II et CD40), ce qui a pour conséquence de les activer et de leur permettre de présenter différents antigènes aux lymphocytes T, générant ainsi une inflammation locale chronique. L’activation des macrophages, via l’interleukine-l, le TNF (tumor necrosis factor) ou le CD40, induit la sécrétion d’enzymes protéolytiques de type collagénases, gélatinases ou élastases [22]. Ces enzymes ont la capacité de digérer les différents composés qui forment la capsule fibreuse recouvrant le noyau lipidique. Nous avons pu démontrer récemment que le CD40 et sont ligand, le CD40L (molécules connues depuis de nombreuses années pour leurs effets immuno-régulateurs) [23], participent de manière très importante au développement de l’athérogénèse [24]. En effet, le simple fait de bloquer l’interaction CD40-CD40L (par un anticorps) a démontré une prévention [25] (Figure 5) et même une réduction du développement des lésions d’athérosclérose dans un modèle animale [26]. La présence et l’activation de cellules inflammatoires dans la plaque d’athérome provoquent donc une diminution de synthèse et une augmentation de la dégradation de la capsule fibreuse. Ceci a comme conséquence directe un affaiblissement dramatique de la plaque, qui pourra même aboutir à sa rupture avec formation d’un thrombus et donc à l’occlusion artérielle.

Figure 4. Métabolisme de la capsule fibreuse dans la plaque d’athérosclérose. Le schéma représente le métabolisme de la matrice extracellulaire (ici collagène et élastine). Les cellules musculaires lisses (SMC) très nombreuses dans les plaques stables synthétisent cette matrice à partir d’acides aminés. Dans les plaques instables, l’interféron-y (IFN-Y) sécrété par les lymphocytes T activés inhibe la production de la matrice extracellulaire par les SMC. De plus, l’activation de macrophages via certaines cytokines pro-inflammatoires induit la sécrétion importante d’enzymes protéolytiques ce qui provoque une dégradation de la matrice extracellulaire. (IL-1: interleukine-l; TNF: tumor necrosis factor; MCP-I: monocyte chemoattractant protein −1). D’après Libby P, Circulation 1995;91:2844–50.

Figure 4. Métabolisme de la capsule fibreuse dans la plaque d’athérosclérose. Le schéma représente le métabolisme de la matrice extracellulaire (ici collagène et élastine). Les cellules musculaires lisses (SMC) très nombreuses dans les plaques stables synthétisent cette matrice à partir d’acides aminés. Dans les plaques instables, l’interféron-y (IFN-Y) sécrété par les lymphocytes T activés inhibe la production de la matrice extracellulaire par les SMC. De plus, l’activation de macrophages via certaines cytokines pro-inflammatoires induit la sécrétion importante d’enzymes protéolytiques ce qui provoque une dégradation de la matrice extracellulaire. (IL-1: interleukine-l; TNF: tumor necrosis factor; MCP-I: monocyte chemoattractant protein −1). D’après Libby P, Circulation 1995;91:2844–50.

Figure 5. Le blocage de l’interaction CD40/CD40L prévient l’athérosclérose. Analyses de lésions d’athérosclérose provenant de souris LDLR (Iow-density-lipoprotein-receptor) knock-out (modèle d’athérosclérose), non traitées (colonnes rouges) ou traitées avec un anticorps anti-CD40L (colonnes jaunes). a) mesure de la surface de lésions dans l’aorte ascendante, b) mesure de l’épaisseur des lésions d’athérosclérose dans l’aorte ascendante, c) quantification des dépôts lipidiques dans l’aorte abdominale, d) analyse de la surface occupée par les macrophages et détermination du nombre de lymphocytes T dans les lésions d’athérosclérose de l’aorte ascendante.

Figure 5. Le blocage de l’interaction CD40/CD40L prévient l’athérosclérose. Analyses de lésions d’athérosclérose provenant de souris LDLR (Iow-density-lipoprotein-receptor) knock-out (modèle d’athérosclérose), non traitées (colonnes rouges) ou traitées avec un anticorps anti-CD40L (colonnes jaunes). a) mesure de la surface de lésions dans l’aorte ascendante, b) mesure de l’épaisseur des lésions d’athérosclérose dans l’aorte ascendante, c) quantification des dépôts lipidiques dans l’aorte abdominale, d) analyse de la surface occupée par les macrophages et détermination du nombre de lymphocytes T dans les lésions d’athérosclérose de l’aorte ascendante.

De plus, l’activation des macrophages et des cellules musculaires lisses par l’intermédiaire des lymphocytes activés induit l’expression abondante du «facteur tissulaire», molecule procoagulante essentielle dans la pathogénèse de la thrombose artérielle qui fait suite à la rupture de la plaque d’athérosclérose [22].

Conclusions et messages

Références

1. Murray, C.J.; Lopez, A.D. Alternative projections of mortality and disability by cause 1990–2020: Global Burden of Disease study. Lancet 1997, 349, 1498–504. [Google Scholar] [CrossRef] [Scilit] [PubMed]
2. Stary, H.C. Evolution and progression of atherosclerotic lesions in coronary arteries of children and young adults. Arteriosclerosis 1989, 9, 19–32. [Google Scholar]
3. Libby, P. Molecular basis of acute coronary syndromes. Circulation 1995, 91, 2844–50. [Google Scholar] [CrossRef] [Scilit] [PubMed]
4. Ross, R. Atherosclerosis: An inflammatory disease. N Engl. J. Med. 1999, 340, 115–26. [Google Scholar] [CrossRef] [Scilit] [PubMed]
5. Boring, L.; Gosling, J.; Cleary, M.; Charo, I.F. Decreased lesion formation in CCR2-/- mice reveals a role for chemokines in the initiation of atherosclerosis. Nature 1998, 394, 894–7. [Google Scholar] [CrossRef] [Scilit] [PubMed]
6. Mach, F.; Schönbeck, U.; Sukhova, G.K.; Atkinson, E.; Libby, P. Reduction of atherosclerosis in mice by inhibition of CD40 signalling. Nature 1998, 394, 200–3. [Google Scholar] [CrossRef] [Scilit] [PubMed]
7. Stemme, S.; Holm, J.; Hansson, G.K. T lymphocytes in human atherosclerotic plaques are memory cells expressing CD45RO and the integrin VLA-I. Arterioscler. Thromb. 1996, 12, 206–11. [Google Scholar]
8. Stemme, S.; Hansson, G.K. Immune mechanisms in atherogenesis. Ann. Med. 1994, 26, 141–6. [Google Scholar] [CrossRef] [Scilit] [PubMed]
9. Steinberg, D.; Witzum, J.L. Lipoproteins and atherogenesis. Curr. Concepts. JAMA 1990, 264, 3047–52. [Google Scholar] [CrossRef] [Scilit]
10. Ross, R. The pathogenesis of atherosclerosis: a perspective for the 1990s. Nature 1993, 362, 801–9. [Google Scholar] [CrossRef] [Scilit] [PubMed]
11. Falk, E.; Shah, P.K.; Fuster, V. Coronary plaque disruption. Circulation 1995, 92, 657–71. [Google Scholar] [CrossRef] [Scilit] [PubMed]
12. Zambon, A.; Hokanson, J.E.; Brown, B.G.; Brunzell, J.D. Evidence for a new pathophysiological mechanism for coronary artery disease regression: hepatic lipase-mediated changes in LDL density. Circulation 1999, 99, 1959–64. [Google Scholar] [CrossRef] [Scilit] [PubMed]
13. Moreno, P.R.; Falk, E.; Palacios, I.F.; Newell, J.B.; Fuster, V.; Fallon, J.T. Macrophage infiltration in acute coronary syndromes. Implications for plaque rupture. Circulation 1994, 90, 775–8. [Google Scholar] [CrossRef] [Scilit] [PubMed]
14. Swanson, S.J.; Rosenzweig, A.; Seidman, J.G.; Libby, P. Diversity of T-cell antigen receptor V beta gene utilization in advanced human atheroma. Arterioscler. Thromb. 1994, 7, 1210–14. [Google Scholar] [CrossRef] [Scilit]
15. Ridker, P.M. Novel risk factors and markers for coronary disease. Adv. Intern Med. 2000, 45, 391–418. [Google Scholar] [PubMed]
16. Terkeltaub, R.; Boisvert, W.A.; Curtiss, L.K. Chemokines and atherosclerosis. Curr. Opin. Lipidol. 1998, 9, 397–405. [Google Scholar] [CrossRef] [Scilit] [PubMed]
17. Luster, A.D. Chemokines: Chemotactic cytokines that mediate inflammation. N Engl. J. Med. 1998, 338, 436–45. [Google Scholar] [CrossRef] [Scilit] [PubMed]
18. Baggiolini, M. Chemokines and leukocyte traffic. Nature 1998, 392, 565–8. [Google Scholar] [CrossRef] [Scilit] [PubMed]
19. Mach, F.; Sauty, A.; Iarossi, A.; Sukhova, G.K.; Neote, K.; Libby, P.; et al. Differential expression of the three T lymphocyte-activating CXC chemokines by human atheroma-associated cells. J. Clin. Invest 1999, 104, 1041–50. [Google Scholar] [CrossRef] [Scilit] [PubMed]
20. Wick, G.; Schett, G.; Amberger, A.; Kleindienst, R.; Xu, Q. Is atherosclerosis an immunologically mediated disease? Immunol. Today 1995, 16, 27–33. [Google Scholar] [CrossRef] [Scilit] [PubMed]
21. Amento, E.P.; Ehsani, N.; Palmer, H.; Libby, P. Cytokines and growth factors positively and negatively regulate interstitial collagen gene expression in human vascular smooth muscle cells. Arterioscler. Thromb. 1991, 11, 1223–30. [Google Scholar] [CrossRef] [Scilit] [PubMed]
22. Mach, F.; Schönbeck, U.; Bonnefoy, J.-Y.; Pober, J.S.; Libby, P. Activation of monocyte/macrophage function related to acute atheroma complication by ligation of CD40. Circulation 1997, 96, 396–9. [Google Scholar] [CrossRef] [Scilit] [PubMed]
23. Grewal, I.S.; Flavell, R.A. CD4() and CD154 in cell-mediated immunity. Annu Rev. Immunol. 1998, 16, 111–35. [Google Scholar] [CrossRef] [Scilit] [PubMed]
24. Mach, F.; Schönbeck, U.; Libby, P. CD40 signaling in vascular cells: A key mediator in atherosclerosis. Atherosclerosis 1998, 137, 89–95. [Google Scholar] [CrossRef] [Scilit]
25. Mach, F.; Schönbeck, U.; Sukhova, G.K.; Atkinson, E.; Libby, P. Reduction of atherosclerosis in mice by inhibition of CD40 signaling. Nature 1998, 394, 200–3. [Google Scholar] [CrossRef] [Scilit] [PubMed]
26. Schönbeck, U.; Mach, F.; Sukhova, G.K.; Shimizu, K.; Libby, P. lnhibition of CD 40 signaling limits evolution of established atherosclerosis in mice. Proc. Nat. Acad. Sci. USA 2000, 97, 7458–63. [Google Scholar] [CrossRef] [Scilit] [PubMed]