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Cardiovascular MedicineCardiovascular Medicine
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  • Cardiovascular Medicine is published by MDPI from Volume 28 Issue 1 (2025). Previous articles were published by another publisher in Open Access under a CC-BY (or CC-BY-NC-ND) licence, and they are hosted by MDPI on mdpi.com as a courtesy and upon agreement with Editores Medicorum Helveticorum (EMH).
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28 February 2001

Vasopeptidase-lnhibitoren: ein neues Therapieprinzip für Hypertonie und Herzinsuffizienz

,
and
Abteilungen für Kardiologie und Kardiovaskuläre Forschung, Universitätsspital Zürich, und Institut für Physiologie, Universität Zürich-lrchel, CH-8091 Zürich, Schweiz
*
Author to whom correspondence should be addressed.
Cardiovasc. Med.2001, 4(1), 40-49;https://doi.org/10.3390/cardiovascmed4010006
Version Notes

Summary

Vasopeptidase inhibitors: a novel therapeutic strategy in the treatment of hypertension or heart failure
The circulation is regulated by haemodynamic, structural and neurohumoral factors. Despite the importance of neurohumoral systems for the maintenance of vascular homoeostasis, their activation in disease—e.g., in heart failure—can be hazardous. The obvious clinical benefit of blocking the renin-angiotensin-system (RAS) leads to the development of new drugs which additionally block other humoral systems. The neutral endopeptidase (NEP), a membrane-bound zink-metalloprotease with structure and catalytic function similar to the angiotensin-converting enzyme (ACE), is a key-enzyme in the degradation of natriuretic peptides. Since natriuretic peptides can be regarded as endogenous inhibitors of the RAS, the combined inhibition of ACE and NEP by so called vasopeptidase inhibitors appears to be a promising strategy in the treatment of hypertension, heart failure, and potentially other cardiovascular diseases.

Zusammenfassung

Der Kreislauf wird durch hämodynamische, strukturelle und neurohumorale Faktoren reguliert. Obwohl neurohumorale Systeme für die vaskuläre Homöostase unverzichtbar sind, kann ihre Aktivierung unter Krankheitsbedingungen, wie z.B. bei Herzinsuffizienz, schädliche Folgen haben. Die klinisch günstige Wirkung der Blockierung des Renin-Angiotensin­Systems (RAS) führte zur Entwicklung neuer Medikamente, welche zusätzlich auch andere humorale Systeme blockieren. Die neutrale Endopeptidase (NEP), eine an die Zelloberfläche gebundene Zink-Metalloproteinase mit ähnlicher Struktur und katalytischer Untereinheit wie das Angiotensin-Converting-Enzym (ACE), ist ein Schlüsselenzym im Abbau der natriuretischen Peptide. Da die natriuretischen Peptide als endogene Hemmer des RAS betrachtet werden können, scheint die kombinierte Hemmung von ACE und NEP durch sogenannte Vasopeptidase-Inhibitoren eine erfolgversprechende Strategie in der Behandlung von Hypertonie, Herzinsuffizienz und möglicherweise auch anderen kardiovaskulären Erkrankungen zu sein.

Einleitung

Die Wirkung der ACE-Hemmer in der Behandlung der Hypertonie, der koronaren Herzkrankheit und der chronischen Herzinsuffizienz verdeutlicht die Bedeutung einer neurohumoralen Blockade. Ein beträchtlicher Teil der Hypertoniker spricht jedoch nur ungenügend auf eine Monotherapie mit ACE-Hemmern an, und nicht selten kommt ein zusätzliches Präparat (Diuretikum, Betablocker, Kalziumantagonist) zum Einsatz. Bei beginnender Herzinsuf-fizienz sind zudem ACE-Hemmer häufig wenig wirksam oder verlieren ihre Wirkung, wenn die Plasmaspiegel des atrialen natriuretischen Peptids (ANP) und von Adrenalin erhöht sind [1,2]. Die Entwicklung neuer Medikamente, welche neben dem Renin-Angiotensin-System (RAS) auch andere neurohumorale Systeme beeinflussen, scheint deshalb eine vielversprechende therapeutische Strategie bei Herz- und Kreislauferkrankungen zu sein.

Die Bedeutung der natriuretischen Peptide

Die Familie der natriuretischen Peptide besteht aus dem atrialen natriuretischen Peptid (ANP), dem «brain natriuretic peptide» (BNP) und dem natriuretischen Peptid Typ C (CNP). Diese Peptide werden in den Vorhöfen (ANP), in den Ventrikeln des Herzens (ANP und BNP), im Endothel (CNP) und im Gehirn (BNP) synthetisiert. ANP bewirkt eine Blutdrucksenkung, eine Erhöhung der renalen Natriumausscheidung und eine Hemmung der Sekretion von Renin und Aldosteron; ferner hemmt es Zellproliferation und myokardiale Hypertrophie. ANP wird deshalb als endogener Hemmer des RAS betrachtet [3] (Tab. 1).
Tabelle 1. Gegensätzliche biologische Wirkung von Angiotensin II und natriuretischen Peptiden.
Die Plasmaspiegel der natriuretischen Peptide sind bei Hypertonie, linksventrikulärer Hypertrophie und bei beginnender Herzinsuffizienz erhöht [4]. Obwohl ANP initial eine Salz- und Wasser-Retention verhindert, kommt es mit Zunahme der Herzinsuffizienz zu einer verminderten ANP-Freisetzung und zum sogenannten Escape-Phänomen des RAS (Abb. 1), was schliesslich zur Wasser- und Salz-Retention führt. Die medikamentöse Beeinflussung der natriuretischen Peptide scheint deswegen eine attraktive therapeutische Strategie zu sein. Die Erhöhung ihrer Plasmaspiegel kann durch Erhöhung ihrer Produktion und Sekretion, durch Verminderung der Clearance oder ihres Abbaus erreicht werden. Da zirkulierendes ANP schnell durch neutrale Endopeptidasen metabolisiert und inaktiviert wird, kann deren Hemmung massgeblich zur Erhöhung der ANP-Aktivität beitragen.
Abbildung 1. Angiotensin-Escape-Phänomen: Angiotensin II wird auch über Nicht-ACE-Wege gebildet. Dies erklärt den erneuten Anstieg der Angiotensin-II-Konzentration unter chronischer ACE-Hemmer-Gabe.

Neutrale Endopeptidasen

Neutrale Endopeptidasen (NEP) sind membrangebundene Zink-Metalloproteinasen, welche strukturelle Ähnlichkeiten mit der katalytischen Untereinheit des ACE aufweisen. NEP-katalysieren den Abbau von vasodilatatorischen Peptiden (ANP, BNP, CNP, Substanz P und Bradykinin, Abbildung 2) wie auch von vasokonstriktorischen Peptiden (Endothelin-l und Angiotensin II) [5,6,7,8,9].
Abbildung 2. Wirkungsort der ACE-(Angiotensin Converting Enzyme-) und NEP-(Neutrale Endopeptidase-) Hemmer im Gefäss-System. EZ = Endothel-zelle, VGMZ = vaskuläre glatte Muskelzelle.
NEP-Inhibitoren, wie SQ-28603, erhöhen den Plasmaspiegel von ANP und dessen Ausscheidung im Urin [10]. Nach Infusion von humanem ANP konnte beim Affen ein Anstieg von cGMP und Natrium im Urin sowie eine Potenzierung der blutdrucksenkenden Wirkung von humanem BNP gezeigt werden [10]. Folglich schützen selektive NEP-Hemmer natriuretische Peptide in vivo vor Degradation und steigern ihre biologische Aktivität.
Mehrere spezifische Inhibitoren wurden experimentell und klinisch getestet. Diese zeigten aber keine relevante Wirkung bei Hypertonie oder Herzinsuffizienz [11,12]. Bei ACE-Hemmern ist eine Normalisierung der physiologischen Wirkung der atrialen natriuretischen Peptide in tierexperimentellen Modellen [13] und bei Patienten mit Herzinsuffizienz [14] dokumentiert. Zur Nutzung der synergistischen Effekte wurden kombinierte ACE- und NEPHemmer als attraktive therapeutische Optionen entwickelt.

Kombinierte ACE- und NEP-Hemmer: Vasopeptidase-Inhibitoren

Das RAS, das Kallikrein-Kinin-System und die natriuretischen Peptide sind bei Hypertonie und Herzinsuffizienz verändert. Es ist daher naheliegend, deren Schlüsselenzyme ACE und NEP medikamentös gleichzeitig zu modulieren [15,16].
Die günstige Wirkung der ACE-Hemmer in der Behandlung der Hypertonie [17], der Herzinsuffizienz [18] und nach Myokardinfarkt [19,20,21,22] wurde in multizentrischen Studien belegt. Mehrere Studien haben die Existenz eines Kallikrein-Kinin-Systems in kardialem und vaskulärem Gewebe nachgewiesen [23,24]. Die antihypertensive und kardioprotektive Wirkung der ACE-Hemmer wurde in experimentellen und klinischen Studien durch die Hemmung des RAS und des Kinin-Abbaus sowie der daraus resultierenden Erhöhung der endothelialen NO-Produktion erklärt [25]. NEP sind ebenfalls in den Bradykinin-Metabolismus involviert und scheinen Ischämie- und Reperfusionsschäden über einen Kinidinabhängigen Mechanismus zu verhindern [26]. Die hämodynamischen und renalen Effekte der ACE- und NEP-Hemmung sind ausgeprägter als diejenigen, welche durch die selektive Hemmung der Enzyme zu erzielen sind [27,28,29]. Die synergistischen Wirkungen, die aus der kombinierten NEP/ACE-Hemmung resultieren, beruhen auf der Blockierung der AngiotensinSynthese und der gleichzeitigen Demaskierung und Potenzierung der Effekte von Peptiden wie der natriuretischen Peptide und von Bradykinin, welche zu Vasodilatation mit konsekutiver Blutdrucksenkung, Natriurese und einer verbesserten myokardialen Funktion führen (Abb. 3). Deshalb sind mehrere Vertreter dieser neuen Substanzklasse in klinischer Entwicklung, von denen Sampatrilat und Omapatrilat zu den bisher am besten charakterisierten Vasopeptidase-lnhibitoren zählen.
Abbildung 3. Auswirkungen der Vasopeptidase-Hemmung. Die synergistischen Effekte, die aus der kombinierten Hemmung von NEP und ACE resultieren, führen zur Senkung von Angiotensin-II-Spiegeln sowie zum Anstieg von ANP-Konzentrationen mit konsekutiver Blutdrucksenkung und Verbesserung der kardialen Funktion.
Omapatrilat wird oral gut absorbiert (95%) und weist aufgrund seiner Lipophilie eine hohe Plasmaeiweissbindung (60–80%) auf. Es wird hepatisch zu inaktiven Metaboliten degradiert, welche renal eliminiert werden. Aufgrund der Inaktivität der Metabolite ist eine Dosisanpassung (therapeutische Breite 2.5–120 mg/Tag) bei eingeschränkter Nierenfunktion nicht notwendig. Die Plasmahalbwertszeit von 20 Stunden macht eine tägliche Einmalgabe möglich. Aufgrund seiner pharmakodynamischen und -kinetischen Eigenschaften und seines neuen Wirkprinzips ist Omapatrilat zum Molekül des Monats April 1999 gewählt worden.

Vasopeptidase-lnhibitoren bei arterieller Hypertonie

Omapatrilat erzielt durch die Hemmung von NEP und ACE eine langanhaltende, antihypertensive Wirkung bei Hypertoniemodellen mit niedrigen, normalen und hohen Plasma-Reninspiegeln. Eine einmalige Gabe von Omapatrilat senkt den mittleren arteriellen Druck bei spontan hypertensiven Ratten (Hypertoniemodell mit hohem Plasma-Reninspiegel) ebenso wie bei Deoxycorticosteronacetat-Salz-sensitiven Ratten (Hypertoniemodell mit niedrigem Plasma-Reninspiegel) [30]. Ferner hat Omapatrilat einen protektiven Effekt auf die Endothelfunktion, der über den durch die Blutdrucksenkung zu erwartenden Effekt hinausgeht: Bei Salz-sensitiven Dahl-Ratten führt Omapatrilat zu einer Verbesserung der endothelabhängigen Relaxation von Aorta und Mesenterialgefässen, welche bei vergleichbarer Blutdrucksenkung den durch Captropril zu erzielenden Effekt übersteigt (Abb. 4) [31]. Klinische Untersuchungen bei essentieller Hypertonie belegen eine eindrückliche Blutdrucksenkung vor allem im systolischen Bereich [25,26,27,28,29,30,31,32,33,34,35] sowie eine günstige neurohormonale Beeinflussung [36]. Für Omapatrilat sind darüber hinaus bereits kleinere Studien in Kombination mit Diuretika [37] sowie an der Subpopulation älterer [38] bzw. niereninsuffizienter [39] Patienten durchgeführt worden. Mit Sampatrilat konnte eine ACE-unabhängige Blutdrucksenkung in einem kleineren Kollektiv von Patienten ebenso gezeigt werden [40] wie eine signifikante Senkung des systolischen Blutdrucks bei farbigen Patienten [41]. Diese Wirkung ist besonders interessant, da dem systolischen Blutdruck bzw. dem Pulsdruck zunehmend Bedeutung für kardiovaskuläre Ereignisse beigemessen wird [42,43,44]. In weiteren klinischen Studien wird derzeit der Stellenwert von Vasopeptidase-lnhibitoren in der antihypertensiven Therapie validiert, vorläufige Ergebnisse zeigen allerdings eine deutlich stärkere Wirkung im Vergleich zu anderen Antihypertensiva (Abb. 5).
Abbildung 4. Endothelialhängige Relaxation auf Acetylcholin in Segmenten der Aorta descendens von Salz-sensitiven Ratten nach 8wöchiger Behandlung mit Omapatrilat, Captopril oder Plazebo [31].
Abbildung 5. Blutdrucksenkung durch 10wöchige Behandlung mit Omapatrilat vs. Amlodipin von Patienten mit milder bis moderater Hypertonie. Modifiziert nach Ruilope et al., Am J Hypertens 2000;13:134A.

Vasopeptidase-lnhibitoren bei Herzinsuffizienz

Erste Hinweise auf die Wirksamkeit von Vasopeptidase-lnhibitoren bei Herzinsuffizienz ergaben sich aus tierexperimentellen Studien: Bei Hunden mit durch elektrische Überstimulation induzierter Herzinsuffizienz verbesserte Omapatrilat die myokardiale Funktion [45]. Bei kardiomyopathischen Hamstern mit Herzinsuffizienz führte Omapatrilat zu einer Verlängerung der Überlebenszeit (Abb. 6) durch Verminderung des linksventrikulären systolischen und enddiastolischen Drucks [46]. Alle Veränderungen waren ausgeprägter als die mit Enalapril (ACE-Hemmer) oder SQ-28603 (selektiver NEP-Inhibitor) erzielten Resultate [27]. Eine Verbesserung der vaskulären Wandelastizität bei Herzinsuffizienz durch Omapatrilat konnte ebenfalls gezeigt werden [47]. Mittlerweile ergeben sich aus einer Reihe von präklinischen Studien Hinweise auf die günstigen Wirkungen von Vasopeptidase-Hemmern bei Herzinsuffizienz [48,49,50].
Abbildung 6. Überleben von kardio-myopathischen Hamstern unter Therapie mit Omapatrilat vs. Captopril. Modifiziert nach Trippodo et al., J Cardiovasc Pharmacol 1999;34:782–90.
Hämodynamische Studien belegen eine vergleichbare Wirksamkeit auch bei klinischer Herzinsuffizienz [41,51], obwohl die Patientenzahlen noch klein sind. Ob sich die durch Vasopeptidase-Hemmung erzielten Verbesserungen bei Herzinsuffizienz auch auf die Überlebensdauer auswirken, muss noch untersucht werden. Erste Anhaltspunkte dafür bieten die erst kürzlich veröffentlichten ersten Ergebnisse der IMPRESS-Studie (Inhibition of metalloprotease by omapatrilat in a randomized exercise and symptom Study in subjects With heart failure): Bei Patienten mit Herzinsuffizienz, ergab sich für Omapatrilat im Vergleich zu Lisinopril in bezug auf Symptome, Morbidität und Mortalität eine bessere Wirksamkeit hinsichtlich der kombinierten Endpunkte (Abb. 7) [52,53]. Derzeit wird eine multizentrische Mortalitätsstudie (OVERTURE, omapatrilat versus enalapril randomized trial ofutility in reducing events) an über 4000 Patienten mit Herzinsuffizienz durchgeführt [54]. Ihre Ergebnisse sowie die von anderen bereits initiierten Studien [55] werden dazu beitragen, die therapeutische Wirkung von Vasopeptidase-lnhibitoren bei Herzinsuffizienz näher zu beleuchten.
Abbildung 7. Auswirkung von Vasopeptidase-Hemmung im Vergleich zu ACE-Hemmung auf die Mortalität von Patienten mit Herzinsuffizienz (Ergebnisse der IMPRESS-Studie, modifiziert nach Rouleau et al., Lancet 2000; 356:615–20).

Therapiesicherheit bei Vasopeptidase-lnhibitoren

Vasopeptidase-lnhibitoren zeichnen sich durch eine hohe Anwendungssicherheit über einen breiten Dosisbereich [35] sowie auch bei Niereninsuffizienz aus [39]. In klinischen Studien hat sich ein Nebenwirkungsprofil gezeigt, das mit dem von ACE-Hemmern weitgehend vergleichbar ist: So traten z.B. Gesichtsrötung und Husten in der IMPRESS-Studie in einer Häufigkeit auf, die dem Auftreten bei Verabreichung von ACE-Hemmern entspricht [53]. Die Daten über die Behandlung von 6000 Patienten, die dem Zulassungsantrag von Omapatrilat bei der Food and Drug Administration (FDA) der USA vorgelegt wurden, weisen jedoch das Auftreten von Angioödemen bei 44 Patienten nach [56]. Damit liegt die Inzidenz von Angioödmen mit 0.7% etwa doppelt so hoch wie bei der Verabreichung von Ramipril im Rahmen der HOPE-Studie (0.34% [57]). Da alle Patienten der IMPRESS-Studie bereits mit ACE-Hemmern vortherapiert waren, bedarf die dennoch erhöhte Inzidenz von Angioödmen einer sorgfältigen Abklärung in grossangelegten Studien. Bis zum Bekanntwerden der entsprechenden Daten kann die Therapiesicherheit von Vasopeptidase-Hemmern nicht abschliessend beurteilt werden.

Schlussfolgerungen

In allen bisher verfügbaren Studien erwiesen sich Vasopeptidase-lnhibitoren als effektiv in der Behandlung verschiedenster Formen der Hypertonie. Moderne Antihypertensiva werden jedoch zunehmend entsprechend ihren über die antihypertensive Wirkung hinausgehenden Eigenschaften eingesetzt. Zusätzliche günstige Effekte durch Vasopeptidase-Hemmung in Modellen für Diabetes [58] und Herzinsuffizienz [45,46] sowie bei endothelialer Dysfunktion [31] und in der zerebrovaskulären Zirkulation [59] konnten bereits nachgewiesen werden. Die ersten klinischen Erfahrungen mit Vasopeptidase-lnhibitoren sind ermutigend.
Untersuchungen zum Einsatz der Vasopeptidase-lnhbitoren in der Therapie von Hypertonie [40,41] bzw. Herzinsuffizienz [51,53,60] sind bisher nur in relativ kleinen Patientenkollektiven durchgeführt worden. Die Datenlage in bezug auf Wirksamkeit und Therapiesicherheit wird sich nach Beendigung weiterer Studien mit herzinsuffizienten Patienten, welche Mortalität als Endpunkt mit einbeziehen (OVERTURE, OPERA), deutlich verbessern. Letztlich wird erst eine genügende Anzahl grossangelegter, doppelblinder, randomisierter Studien den Stellenwert dieser neuen, vielversprechenden Medikamentenklasse etablieren.

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