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Cardiovascular MedicineCardiovascular Medicine
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  • Cardiovascular Medicine is published by MDPI from Volume 28 Issue 1 (2025). Previous articles were published by another publisher in Open Access under a CC-BY (or CC-BY-NC-ND) licence, and they are hosted by MDPI on mdpi.com as a courtesy and upon agreement with Editores Medicorum Helveticorum (EMH).
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  • Open Access

31 October 1999

Resténose et Radiothérapie

,
,
and
1
Division de Cardiologie, CHUV, CH-1011 Lausanne, Switzerland
2
Service de Radio-Oncologie, CHUV, Lausanne, Switzerland
3
Institut de Radiophysique Appliquée, Lausanne, Switzerland
*
Author to whom correspondence should be addressed.
Cardiovasc. Med.1999, 2(6), 360-364;https://doi.org/10.3390/cardiovascmed2060067
Version Notes

Summary

Restenosis and radiotherapy: The antiproliferative effects of radiotherapy have been used clinically since the turn of the century to treat several benign disorders. More recently, several experimental evaluations have convincingly demonstrated that use of endoluminal brachytherapy was capable of marked modulation of the restenotic process. Currently, several systems are undergoing clinical evaluation. Gamma brachytherapy has been conclusively shown to have a major impact on the prevention of recurrent restenosis following percutaneous intervention. Several systems using a β source, delivering a more localised form of radiotherapy, have also been used with very promising early results. Although there is clear convergence of evidence to suggest that many radiotherapy systems appear highly effective at short- and mid-term, a prolonged follow-up period over several years will be necessary to conclude in a definitive fashion about wide-scale clinical application.

Résumé

Les effets antiprolifératifs de la radiothérapie ont été utilisés depuis le début du siècle pour traiter certaines affections bénignes. Récemment, de nombreux travaux expérimentaux ont documenté de façon convaincante que l’application d’une brachythérapie endoluminale était à même de moduler le processus de resténose de manière très marquée. Actuellement, plusieurs systèmes sont en évaluation clinique. La brachythérapie γ est d’ores et déjà bien documentée comme ayant un impact majeur dans la prévention de la récidive de la resténose après angioplastie. D’autres systèmes utilisant des sources β, plus localisées, ont montré des résultats préliminaires très prometteurs. Bien que ces approches semblent très efficaces à moyen terme, un suivi sur plusieurs années sera nécessaire avant de pouvoir se prononcer de manière définitive sur le bien-fondé d’une utilisation clinique large.

Introduction

Depuis que les endoprothèses coronariennes, qui sont à même de résoudre la très grande majorité des complications aiguës en salle de cathétérisme, sont très largement utilisées, la resténose à moyen terme demeure la limitation majeure des procédures interventionnelles coronariennes percutanées [1]. Les mécanismes en cause sont encore assez mal connus, mais comprennent le recul élastique précoce, une composante de prolifération fibro-intimale, le remodelage rétractile de la paroi vasculaire, ainsi que l’incorporation probable d’éléments thrombotiques [2]. Les traitements systémiques de la resténose se sont avérés très décevants et, mis à part quelques rares exceptions, n’ont démontré aucun potentiel d’inhibition.
Les traitements locaux, consistants à instiller localement des agents pharmacologiques ou des thérapies visant à interférer avec le cycle de multiplication cellulaire, sont en cours d’évaluation [3,4]. Depuis quelques années, la radiothérapie endoluminale connaît un intérêt croissant, comme étant l’une des mesures susceptibles d’influencer le processus resténotique. Il s’agit de l’application nouvelle d’une technique déjà fort ancienne. Les sources radioactives utilisées sont émettrices soit de rayons γ (photons), soit de rayons β (électrons). C’est la nature de ce rayonnement, jointe à l’énergie de la source utilisée, qui détermine la pénétration du rayonnement dans les tissus. Il s’agit d’une forme de brachythérapie, puisque cette pénétration est très limitée (quelques millimètres [sources β] ou quelques centimètres [sources γ]). Le traitement est donc véritablement local et des doses élevées peuvent être administrées à un segment bien circonscrit de l’arbre coronaire. Nous nous proposons de revoir ici l’état actuel de la recherche dans le domaine de cette thérapie en plein développement.

Mécanismes d’action de la radiothérapie

Dans toute une série de modèles animaux [5,6,7], le rayonnement β, comme le rayonnement γ, est à même d’inhiber ou de fortement diminuer la prolifération fibro-intimale qui fait suite à un traumatisme de la média artérielle. Il semble exister une courbe effet/dose: 10 à 30 Grays, ciblés sur la média, sont efficaces dans la plupart des modèles. Cette capacité à inhiber de façon très complète la prolifération fibro-intimale rend l’association de la radiothérapie avec l’implantation des endoprothèses coronariennes particulièrement logique. C’est d’ailleurs dans une population de patients traités pour resténose par l’implantation d’une ou de plusieurs endoprothèses que les bénéfices de la radiothérapie γ ont été le mieux démontrés en pratique clinique [8]. Il est également intéressant de spéculer sur la capacité que pourrait avoir la radiothérapie à prévenir le remodelage négatif après angioplastie [9]. En effet, plusieurs groupes ont constaté la diminution spectaculaire de «l’index de perte» (loss index) après radiothérapie. Cet index est une mesure de l’intensité du processus resténotique et il a été mesuré à 0,1 environ 6 mois après radiothérapie, vs. 0,5 après endoprothèse seule, par exemple [8,10]. Il est probable qu’un effet aussi important soit le reflet d’un double impact: d’une part, sur la prolifération cellulaire et d’autre part, sur le remodelage rétractile.

Systèmes de radiothérapie en cours d’évaluation

Sources gamma

Les systèmes γ sont les premiers pour lesquels des données randomisées prospectives ont été obtenues. Le bénéfice par rapport au groupe contrôle est très net [8]. Le rayonnement γ à base de photons est beaucoup plus pénétrant que le rayonnement β. Ceci permet une répartition plus homogène de la dose entre les couches superficielles et profondes de la paroi artérielle, mais entraîne également une irradiation inutile et potentiellement nocive des tissus immédiatement avoisinants. D’autre part, la pénétration du rayonnement rend la manipulation des sources plus complexes pour les cliniciens. Les normes de radioprotection habituelle d’une salle de cathétérisme cardiaque ne sont pas suffisantes et un équipement complémentaire devient nécessaire.

Sources bêta solides

Les systèmes en cours d’évaluation utilisent des sources d’Yttrium-90 [11], de Strontium/Yttrium [10] ou de phosphore 32 [12]. Le rayonnement est nettement moins pénétrant et l’absorption se fait totalement sur quelques millimètres (Figure 1). Le traitement est donc parfaitement localisé à la paroi artérielle et le maniement des sources, ainsi que les mesures de radioprotection nécessaires, sont grandement simplifiés. La nécessité de centrer les sources β dans la lumière artérielle reste l’objet d’une controverse. La faible pénétration des rayons β rend le centrage théoriquement beaucoup plus justifié que pour le rayonnement γ [11], en particulier pour des sources de faible diamètre. Toutefois, la lumière elle-même étant rarement centrée dans une artère coronarienne athéromateuse, les implications pratiques et cliniques d’une excentricité modérée restent encore mal définies. Un avantage supplémentaire de l’irradiation β est de permettre le traitement successif de plusieurs sites distincts dans l’arbre coronaire, sans craindre un cumul des doses comme cela pourrait survenir avec un traitement γ, plus pénétrant.
Figure 1. Sources bêta solides. Reproduite avec autorisation à partir de Amols H et al., Int J Radiat Oncol Biol Phys 1996;36:916. 192Ir: Iridium 192; 125I: Iode 125; 103Pd: Palladium 103; 90Sr: Strontium/Yttrium 90; 32P: Phosphore 32.
Tableau 1. Systèmes de radiothérapie.

Sources bêta liquides

Le problème du centrage peut être résolu particulièrement élégamment par l’utilisation de sources radioactives liquides (Re 188) pouvant être injectées dans le ballon d’angioplastie, puis ré-aspirées après traitement [13]. La source est ainsi au contact de la paroi sur toute la circonférence et se trouve centrée par l’inflation du ballon. Cependant, les risques de contamination en cas de rupture du ballon, aussi bien pour le patient que pour le personnel, restent encore à définir dans le cadre d’une évaluation clinique stricte.

Stents radioactifs

La fixation, à la surface d’un stent métallique, d’un isotope radioactif (surtout le P32 jusqu’à présent) présente le double avantage d’un centrage optimal joint à une fenêtre thérapeutique très élargie. En effet, il a été bien démontré dans des modèles animaux que le moment optimal pour l’administration d’un traitement radiothérapeutique se situe 24 à 48 heures après le barotraumatisme de l’angioplastie. L’implantation d’un stent radioactif permet d’étendre la durée du traitement pour couvrir largement cette période [14]. Cependant, le débit de dose doit nécessairement être très faible par rapport aux systèmes précédemment décrits. Les premiers résultats cliniques semblent avoir été décevants, mais il est encore trop tôt pour dire si les stents radioactifs seront plus ou moins efficaces que la radiothérapie plus ponctuelle.

Rayons X

Une possibilité intéressante qui cherche à circonvenir le problème de la radioprotection consiste à développer un générateur de rayons X miniaturisé qui puisse être introduit à travers la lésion à traiter [15]. Le système ne serait alors enclenché qu’une fois en position, évitant toute irradiation inutile de tissus sains. L’efficacité des rayons X (photons) a été bien documentée dans des modèles animaux par irradiation externe. Lorsque les obstacles techniques au développement définitif d’une telle approche pourront être résolus, elle constituera une alternative fort intéressante aux sources radioactives conventionnelles.

Rayonnement externe

En principe, la dose délivrée aux tissus devrait être efficace indépendamment de sa voie d’administration. Certains sites vasculaires se prêtent bien à une irradiation externe sans ponction artérielle. Les fistules artérioveineuses servants à la dialyse rénale en sont un bon exemple. Il est cependant improbable qu’il soit un jour possible d’irradier de façon satisfaisante, par voie externe, une cible aussi limitée et mobile que les artères coronaires.

Essais cliniques

Le système le mieux documenté jusqu’à présent est un système γ évalué par Tierstein et al. [8]. Dans un collectif de 55 patients souffrant de resténose après une première angioplastie avec ou sans implantation de stent, une randomisation a eu lieu dans deux groupes, avec ou sans radiothérapie, après résolution mécanique de la resténose. La dosimétrie était effectuée sur la base des images d’ultrasons intracoronaires et établie afin d’administrer à la média superficielle une dose d’au moins 8 Grays, mais ne dépassant pas 30 Grays. A 6 mois, les résultats sont spectaculaires, avec un taux de resténose de 54% dans le groupe contrôle et de 17% dans le groupe avec radiothérapie.
Deux systèmes β ont également été évalués dans le cadre d’essais cliniques pilotes, sans groupe contrôle. Il s’agit du système Strontium/Yttrium de Novoste (Norcross, GA, USA) et du système Yttrium-90 de Schneider/ITS (Bülach, ZH, Suisse). Le Betacath de Novoste permet l’administration de 12 à 20 Grays à 2 mm du centre de la source au moyen d’un train de source en Strontium/Yttrium qui est amené dans la lésion par un système hydraulique à l’intérieur d’un cathéter de 5 French (Figure 2). L’étude BERT-1 a documenté un taux de resténose de 15% après irradiation, avec ou sans stent, pour des lésions de novo [10]. Le taux de succès technique était excellent et la simplicité du système utilisé est l’un de ses principaux attraits. Il n’y a pas de véritable centrage des sources et cela pourrait théoriquement constituer une limitation. Verin et al. [11] ont rapporté leur expérience initiale avec des sources centrées d’Yttrium-90 dans un groupe pilote de 15 patients. Le taux de succès technique était bon, mais la resténose à 6 mois a touché 40% du collectif. Il est probable que la dose utilisée ait été trop faible. Un essai de phase II est en cours dans un collectif multicentrique de 150 patients avec le même système.
Figure 2. Système Beta-Cath®. Le «transfer device» contient les sources radioactives de Sr/Y90 («radiation source train»). Celles-ci sont déplacées vers l’extrémité du cathéter (et ramenées par la suite) grâce à l’injection manuelle de solution saline qui sert de vecteur hydraulique.
Des stents radioactifs au P32 ont été évalués dans une phase clinique pilote [14]. La maniabilité et le taux de succès technique furent excellents. La resténose ne semble toutefois par avoir été influencée de façon majeure et, là aussi, la dose optimale reste à déterminer.

Questions ouvertes

L’une des questions essentielles est de définir la population de patients la plus apte à bénéficier d’une thérapie ionisante endoluminale. Les bénéfices d’une irradiation γ pour traiter la resténose dans les stents semblent bien établis à court et moyen terme et touchent un groupe de patients pour lequel les alternatives percutanées ont été systématiquement assez décevantes. Cependant, s’il s’avère que la radiothérapie ne présente pas d’effets secondaires majeurs et que son bénéfice sur la composante de remodelage de la resténose est bien vérifié, il deviendra théoriquement possible d’étendre l’indication de la radiothérapie à toutes les procédures percutanées pour des lésions de novo. Seules des études randomisées à grande échelle, dont plusieurs sont en cours, seront à même de répondre à cette question.
Un autre aspect majeur, et actuellement non résolu, reste le devenir à plus long terme des lésions irradiées. Il n’est certainement pas adéquat de considérer, comme c’est le cas après une intervention purement mécanique, que le résultat à 6 mois est définitivement acquis. Une évolution torpide des lésions irradiées reste une possibilité préoccupante, surtout en raison de l’effet délétère bien documenté de l’irradiation d’un grand champ par voie externe sur la survenue tardive de lésions athéromateuses [16]. Ceci posé, il est rassurant de constater que les groupes qui ont débuté la radiothérapie endoluminale il γ a déjà plusieurs années ne rapportent jusqu’à présent aucune complication tardive. C’est le cas en particulier de la série périphérique de Liermann et Böttcher [17], dans laquelle 30 patients ont été suivis pendant une moyenne de 33 mois. Tierstein et al. [8] n’ont par ailleurs pas noté d’évolution clinique préoccupante après un suivi de deux ans pour des lésions coronariennes. Seule la surveillance étroite et prolongée des patients traités permettra au cours des années de se faire une opinion définitive sur l’évolution tardive.
Enfin, face à une profusion de nouvelles techniques, le clinicien devra peu à peu identifier les approches les mieux adaptées. Si la radiothérapie β s’avère aussi efficace que le rayonnement γ dans le cadre d’évaluations randomisées et contrôlées, il est très vraisemblable qu’elle s’imposera comme standard pour les coronaires en raison de sa grande maniabilité. L’irradiation γ, plus pénétrante, pourrait demeurer le traitement de référence pour les vaisseaux de plus gros calibres dans la périphérie.

Références

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