Die Plättchen-Glykoprotein (GP)-IIb/IIIa-Inhibitoren verhindern vorwiegend die Plättchenverklumpung (Aggregation). Sie entsteht durch die Fibrinogenbrücken zwischen den IIb/IIIa-Rezeptoren zweier Thrombozyten, von denen jedes Blutplättchen über 50 000 exprimieren kann. Die an sich gewünschte Adhäsion einer Plättchenschicht an die deendothelialisierte Gefässwand beruht auf anderen Rezeptoren (Ia/IIa und Ib). Sie findet trotz IIb/IIIa-Inhibitoren statt und gewährleistet die nützliche Wundabdeckung. Dies prädestiniert die GPIIb/IIIa-Rezeptorenhemmer für den Einsatz bei der instabilen Plaque (Grundlage der instabilen Angina pectoris) und bei der Koronarangioplastie, ungeachtet deren Technik.
Tabelle 1 gibt eine Übersicht über wichtige klinische Studien mit diesen Medikamenten. Zunächst war die EPIC-Studie [1]. Sie zeigte bei 2099 Patienten mit Risiko-PTCA eine 35 prozentige Reduktion von Tod, Infarkt oder Notwendigkeit einer erneuten Revaskularisation nach 30 Tagen, falls sie mit Abciximab (Reo Pro) behandelt wurden. Auch nach 3 Jahren war die Zahl der Revaskularisationseingriffe kleiner nach Abciximab. Der Effekt war allerdings nur vorhanden, falls der AbciximabBolus durch eine 12stündige Infusion ergänzt worden war, und beschränkte sich auf Patienten mit klinisch instabiler Angina vor dem Eingriff. In der EPILOG-Studie [2] wurde bei 2792 Patienten eine 68prozentige Reduktion von Tod oder Myokardinfarkt nach 30 Tagen festgestellt, falls eine Behandlung mit Abciximab anlässlich einer Koronarangioplastie mit breitem Indikationsspektrum durchgeführt wurde. In einer Untergruppe mit Reduktion der Heparindosis auf maximal 7000 Einheiten waren die Blutungsnebenwirkungen nicht mehr vorhanden, die in der EPIC-Studie noch beobachtet worden waren. Abciximab wurde des weiteren in der CAPTURE-Studie [3] bei 1265 Patienten untersucht, wo das Vorkommen von Tod, Myokardinfarkt oder notfallmässiger Revaskularisation bei Patienten mit instabiler Angina pectoris innerhalb der ersten 30 Tage um 29% reduziert wurde. Beim akuten Myokardinfarkt erwies sich Abciximab ebenfalls als nützlich in der RAPPORT-Studie [4] an 483 Patienten. Die Reduktion von Tod, Infarkt oder erneuter Revaskularisation lag bei 38% in 30 Tagen. Ähnliche kleinmolekulare Präparate zeigten bei analogen Indikationen ebenfalls signifikante, wenn auch weniger eindrückliche Erfolge. Das Peptid Eptifibatide (Integrilin) reduzierte in der IMPACT-II-Studie [5] bei 4010 Patienten mit Koronardilatation gemischter Indikationen wesentliche kardiale Ereignisse wie Tod, Myokardinfarkt oder Notwendigkeit zur erneuten Revaskularisation um 22% nach 30 Tagen. Das Nicht-Peptid Tirofiban (Aggrastat) zeigte bei 2100 Patienten in der RESTORE-Studie [6], die eine Ballonangioplastie oder eine Atherektomie der Koronararterien innerhalb von 72 Stunden nach dem Beginn von instabilen Symptomen hatten, eine 38prozentige Reduktion solcher Ereignisse nach 2 Tagen, die sich nach 7 Tagen allerdings auf 27% und nach 6 Monaten auf insignifikante 11% verminderte [7].
Tabelle 1.
Studien über GP-IIb/IIIaInhibitoren und Koronarinterventionen.
Diese Resultate verblassen angesichts der EPISTENT-Studie [8]. EPISTENT steht für «Evaluation of IIb/IIIa Platelet Inhibitor for STENTing». Zwischen Juli 1996 und September 1997 wurden in 63 nordamerikanischen Zentren 2399 Patienten mit einer Indikation zur Koronarangioplastie in 3 Gruppen randomisiert. Die erste Gruppe (809 Patienten) wurde elektiv gestentet mit üblicher Zusatztherapie. Die zweite Gruppe (794 Patienten) wurde elektiv gestentet mit 0,25 mg/kg Körpergewicht Abciximab-Bolus gefolgt von einer Infusion von maximal 10 pg/Min. über 12 Stunden. Die dritte Gruppe (796 Patienten) erhielt die gleiche Abciximab-Dosis, Stents wurden indes nur benutzt falls notwendig (in 19% der Fälle). Alle Patienten waren unter Aspirin und Heparin (niedrig dosiert, falls Abciximab verabreicht wurde) sowie Ticlopidin nach dem Eingriff, falls Stents benutzt wurden. Die Mortalität betrug in den 3 Gruppen 0,6%, 0,3% und 0,8% nach 30 Tagen sowie 2,4%, 1,0% und 2,1% nach einem Jahr. Die Mortalitätsreduktion nach einem Jahr der Kombination Abciximab und Stent war signifikant grösser als bei den beiden anderen Gruppen. Infarkte traten in 9,6%, 4,5% und 5,3 % nach 30 Tagen sowie 10,3%, 5,2% und 6,6% nach 6 Monaten auf. Zu beiden Zeitpunkten bedeutet dies eine etwa 50prozentige Reduktion des Infarktrisikos bei Verwendung von Abciximab, ungeachtet ob Stents verwendet wurden oder nicht. Diese Werte sind signifikant besser für Abciximab, während kein Einfluss des Stents auszumachen ist. Keine signifikanten Unterschiede wurden hinsichtlich der Notwendigkeit eines notfallmässigen Wiedereingriffs gefunden. Hingegen hatten die Patienten mit reiner Ballonangioplastie mit 15,4% gegenüber den gestenteten Patienten (10,6% ohne Abciximab und 8,7% mit Abciximab) signifikant häufiger erneute Eingriffe innerhalb von 6 Monaten. Dies kann als Surrogat für die Restenose verwendet werden. Es muss indessen beachtet werden, dass zwar die Verabreichung des Abciximab geblindet war, nicht aber das Einsetzen der Stents. Eine gewisse Tendenz, nichtgestentete Patienten rascher einem erneuten Eingriff zuzuführen, ist naheliegend. Interessanterweise vermochten die Stents bei Diabetikern die Notwendigkeit eines erneuten Eingriffs nicht signifikant zu reduzieren gegenüber Patienten mit Ballondilatation (16,6% gegenüber 18,4%), während die gestenteten Diabetiker mit Abciximab mit 8,1% diesbezüglich signifikant tiefer lagen. Die gleiche Tendenz war auch feststellbar, wenn Tod, Infarkt und erneute Revaskularisation zusammengelegt wurden, lagen die Werte doch für Diabetiker nach 6 Monaten bei 25,2% (Stent), 23,4% (Ballon plus Abciximab) und 13% (Stent plus Abciximab). Die entsprechenden Zahlen von Nichtdiabetikern waren 16,5%, 19,9% und 13,0%, was lediglich einen Trend zugunsten der Gruppe Stent plus Abciximab darstellt.
Überraschenderweise war bei Patienten mit instabiler Angina pectoris innerhalb der letzten 2 Tage vor dem Eingriff zwar Abciximab wiederum sehr wirksam, aber kein Unterschied zwischen gestenteten und nicht gestenteten Patienten auszumachen. Das Auftreten von Tod oder Myokardinfarkt mit Q-Zacken oder CK ≥5mal die Norm lag bei 5,8% (Stent), 5,3% (Ballon plus Abciximab) und 3,9% (Stent plus Abciximab). Der Vorteil des Stents bei den mit Abciximab behandelten Patienten war demnach hauptsächlich auf die Patienten mit stabiler Angina pectoris zurückzuführen. Dies legt nahe, dass Abciximab die wichtigste Zusatzbehandlung zum Ballon bei instabilen Patienten ist.
Gesamthaft stellt man eine 51 prozentige Reduktion von Tod oder grösserem Myokardinfarkt nach 6 Monaten fest, wenn man statt einer reinen Stentbehandlung (11,4% Inzidenz) die Patienten mit Stent und Abciximab behandelt (5,6%). Patienten mit Ballon und Abciximab (plus Bail-out-Stenting in etwa 20%) haben eine diesbezügliche Inzidenz von 7,8%. Umgerechnet verhindert man damit pro 1000 Patienten 7 Todesfälle und 51 Myokardinfarkte, von denen allerdings nur 2 Q-Zacken produzieren. Von den 49 nicht-Q-lnfarkten haben 43 einen CK-Wert, der die 5fache Norm überschreitet, was ihnen prognostische Relevanz zubilligt. Zudem werden 10 notfallmässige Revaskularisationseingriffe verhindert, die sich etwa hälftig auf Angioplastie und Bypass-Chirurgie verteilen.
Es bleibt dahingestellt, ob 1000 Abciximab-Behandlungen, die mit über einer Million Franken zu Buche schlagen, durch 7 Todesfälle, 51 nicht allzu gewichtige Infarkte und 10 Eingriffe aufgewogen werden. Es steht ausser Zweifel, dass das Abciximab sehr kostengünstig wäre, wenn man diese knapp 70 Patienten so gut eingrenzen könnte, dass von den 1000 Patienten nur 100 behandelt werden müssten. Während eine solche Trefferquote auch für hocherfahrene Spezialisten utopisch ist, sollte eine Eingrenzung der Risikogruppe auf etwa ¼ bis ⅓ der behandelten Patienten möglich sein.
Folgen wir der «Evidence-Based Medicine», können wir heute nicht umhin, allen Patienten mit Koronarangioplastie Abciximab zu verabreichen. Das können wir uns schlechthin nicht leisten. Es scheint tunlich (wenn auch konträr zur «Evidence-Based Medicine») und wird auch von den meisten Operateuren so gehandhabt, dass man sich auf Patienten beschränkt, die gewisse Risikomerkmale aufweisen wie sichtbare Thromben vor oder während dem Eingriff, lebenswichtige Lokalisation der angegangenen Läsion(en), Mehrgefässdilatationen, unbefriedigende Resultate oder schlechte Ergebnisse früherer Dilatationen. Die mit Spannung erwartete CADILLAC-Studie wird an 4 Kollektiven von je etwa 500 Patienten genauer untersuchen, bei welchen Patienten Abciximab und Stents, bei welchen nur Stents, bei welchen nur Abciximab und bei welchen weder noch angezeigt sind.
Zusammenfassend ist zu sagen, dass das Abciximab als erster und wahrscheinlich potentester Repräsentant der Gruppe der neuen Plättchenhemmer den einzigen Durchbruch seit der Einführung der Stents 1986 in der über 20jährigen Geschichte der Koronarangioplastie darstellt. Im Gegensatz zu den Stents, die zwar den Eindruck vermitteln, den akuten Eingriff sicherer zu machen, in den entsprechenden Studien aber, Bail-out-Situationen ausgenommen, die diesbezüglichen Beweise schuldig geblieben sind, wird dieses Ziel durch Abciximab in eindrücklicher Weise erreicht. Die Kombination der beiden Therapiemodalitäten drängt sich auf, da man nicht nur Akutkomplikationen vermeiden will, wofür Abciximab tauglich ist, sondern auch die Restenosen reduzieren möchte. Hierin ist trotz der durch die EPIC-Studie kurz aufkeimenden Hoffnung Abciximab nicht, der Stent aber deutlich wirksam. Da die naheliegende Versuchung, beide zusammen zu benutzen, zur Verdoppelung der Fallkosten führt, können wir es uns nicht erlauben, der Datenevidenz zu folgen, sondern müssen gesunden Menschenverstand walten lassen. Dieser wird hoffentlich bald durch neue Daten unterstützt werden, die uns die Untergruppen aufzeigen, bei denen das eine, das andere oder beide sinnvoll oder eben erlässlich sind. Schliesslich sollte auch die weitverbreitete Gepflogenheit, Abciximab erst während oder gar nach einer Koronarangioplastie zu verabreichen, durch entsprechende Daten sanktioniert werden.
Die Frage, ob andere billigere GP-IIb/IIIa-Antagonisten das Abciximab ersetzen können oder sollen, muss derzeit verneint werden. Während Abciximab bei instabiler Angina zwischen 6 und 10 kardiale Ereignisse pro 100 Behandlungen verhindert im Zusammenhang mit einer Koronarangioplastie und 4 Ereignisse ohne invasiven Eingriff, liegen die entsprechenden Zahlen für das Peptid Eptifibatide (Integrilin) oder das Nicht-Peptid Tirofiban (Aggrastat) [9,10] nur bei 1–3 verhüteten Ereignissen. Daraus rechnen sich 10–16 behandelte Patienten pro verhindertem Ereignis (Patients Needed to Treat) für Abciximab bei Koronardilatation plus instabiler Angina und 24 bei instabiler Angina allein gegenüber 67 bei beiden Indikationen für Eptifibatide und 83 (Angioplastie) [9] beziehungsweise bis 77 (nur instabile Angina) [10] für Tirofiban.
Die Sicherheit bezüglich Blutungen [11] ist bei allen Substanzen mit einer Inzidenz von relevanten Blutungen von 2% (bei niedrig dosiertem Heparin) vergleichbar. Signifikante Thrombopenien treten bei Abciximab in weniger als 2% auf. Bei Zweitapplikationen verdoppelt sich dieses Risiko bei den etwa 10% von Patienten, die Human Anti-Chimeric Antibodies (HACA) entwickelt haben, falls die Reapplikation innerhalb von 2 Wochen erfolgt. Notfallmässige Bypass-Operationen können auch nach Abciximab-Verabreichung ohne wesentliche Blutungstendenz durchgeführt werden. Es empfiehlt sich allerdings, Plättchen zu verabreichen, falls eine Blutungstendenz auftritt. Die stabile Plättchenbindung und kurze Plasma-Halbwertzeit des Abciximab (im Gegensatz zu den Konkurrenzprodukten) verhindert weitgehend eine Rezeptorenhemmung der therapeutisch eingesetzten Thrombozyten.
Literatur
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