Dieter Kaufmann, editor: Neurofibromatoses

Basel: Karger; 2008. Monographs in Human Genetics, Vol. 16. Hardcover, X, 192 p., 28 fig., 15 tables. Fr. 190.–/€ 135.50/$ 190.–, ISBN 978-3-8055-8520-0

Diese von Dieter Kaufmann herausgegebene Monographie behandelt vorwiegend die Neurofibromatose Typ 1 – eine der häufigsten Erbkrankheiten. Es ist eine ausgezeichnete Synopsis über das Wechselspiel zwischen Genotyp und klinischem Phänotyp und besteht aus 14 exzellenten Expertenbeiträgen. Diese dürften sich sowohl interessierten Klinikern aus den Fachdisziplinen Neurologie, Dermatologie, Neurochirurgie und Otologie, Onkologie und Radiotherapie, als auch Medizingenetikern und Molekularbiologen als nützlich erweisen. Zwar steigen durch die fortwährende Erhellung der molekularpathogenetischen Grundlagen die Anforderungen an unser sich dynamisch wandelndes Wissensgebäude, das so vertiefte Verständnis vermag jedoch zweifellos Unklarheiten der klinischen Phänomenologie zu überwinden.

1986 wurde der Lokus des Neurofibro -matose-Gens erstmals auf Chromosom 17q11.2 definiert. Bei der Klonierung von Neurofibromin (NF1) wurde nicht nur die Struktur der 57 Exons und der 3 zusätzlichen alternativ-gesplicten Exons geklärt, es fanden sich auch 3 weitere Gene innerhalb des 60 kb grossen Introns 27b, die in der Gegenrichtung abgelesen werden und möglicherweise auch die NF1-Funktion beeinflussen. Das aus 2818 Aminosäuren bestehende Protein ist in vielen Geweben, am stärksten aber im ZNS exprimiert. Neurofibromin enthält eine Vielzahl von Peptiddomänen, die nur teilweise verstanden werden. Als Schlüsselprotein in der Signalübermittlung wirkt Neurofibromin hemmend auf eine der wichtigsten Schalt -stellen, das RAS-Protein, und zwar als RASGTPase-aktivierendes Protein (RAS-GAP). RAS ist in der GTP-gebundenen Form aktiv und als RAS-GDP inaktiv. So führt beispielsweise die bei NF1-Patienten auftretende Mutation des Codon Arg1276 zu einer 2000fachen Abschwächung der katalytischen Aktivität der GTPase. Das Mutationsspektrum bei NF1-Patienten ist sehr breit gefächert und erklärt die grosse Variation des klinischen Phänotyps, der sich mit funktionell verwandten Syndromen überlappt, so zum Beispiel mit dem Costello-Syndrom (HRAS), dem kardiofaziokutanen Syndrom (BRAF bzw. MEK2) oder dem Noonan-Syndrom (PTEN). Es finden sich zahlreiche Dupli -kationen einzelner NF1-Abschnitte, die zu allelischen und auch nicht-allelischen Rekombinationen führen können, z.B. zu den zytogenetisch erkennbaren Mikrodeletionen (>1 cM). Das NF1-Syndrom ist autosomaldominant, und NF1 folgt der klassischen Knudson-Hypothese der Tumorsuppressorgene, d.h., bei der familiären Form sind alle Zellen haploinsuffizient, und das betroffene Gewebe weist eine Inaktivierung des gesunden Allels auf. Dies wurde in DNS aus Caféau-lait-Flecken, Neurofibromen, Optikus -gliomen und Astrozytomen gezeigt. Gefürchtet ist die bei etwa 10% auftretende maligne Transformation von plexiformen Neurofibromen in einen malignen peripheren Nervenscheidentumor, in dem sich neben der kompletten Inaktivierung von NF1 zusätzliche Mutationen finden (p16/p14, p53 usw.). NF1 ist ein relativ instabiles Gen, und fast die Hälfte der Fälle manifestiert sich aufgrund einer De-novo-Mutation in der Ontogenese. Im Falle eines Mosaiks oder einer segmen -talen Neurofibromatose ist die Keimbahn zumeist nicht involviert, im Gegensatz zum sehr seltenen rein segmentalen Befall der Gonaden. Die molekulare Unterscheidung zwischen Keimbahn -und somatischem Befall ist für die genetische Beratung von grosser Bedeutung.

Diese empfehlenswerte Monographie fasst auch den Kenntnisstand der gänzlich verschiedenen, unglücklich benannten Neurofibromatose Typ 2 (bilaterale Schwannome des 8. Hirnnerven und Meningeome) zu -sammen und schliesst mit der sogenannten Schwannomatose, einer Krankheit, bei der NF2 mitbetroffen ist, es aber definitionsgemäss nie zu bilateralen Akustikusneuri -nomen kommt, und bei der noch andere Gene eine kausale Rolle zu spielen scheinen. Die Behandlung von grossen bilateralen Akustikusneurinomen und kompressiven spinalen Neurinomen ist anspruchsvoll und erfordert eine feine Abstimmung unter den involvierten Spezialisten, damit die gefähr -dete Funktion möglichst lange erhalten werden kann.

A. Merlo, Basel