Lakritze-induzierte Hypertonie

Im Rahmen einer sportärztlichen Untersuchung wurden bei einer 27jährigen Studentin erhöhte Blutdruckwerte gemessen. Der Hausarzt wies uns die Patientin daraufhin zur ambulanten Blutdruckmessung und weiteren Ausschlussdiagnostik einer sekundären Hypertonie zu. Im 24-Stunden-Blutdruckprofil dokumentierten sich deutlich erhöhte Tagesblutdruckwerte mit grenzwertig erhaltener zirkadianer Rhythmik. In der Besprechung des Blutdruckprofils erwähnte die Patienten beiläufig ihre Leidenschaft», einen täglichen Lakritze-Konsum von entsprechend 250 g. Wir wiesen die Patientin daraufhin an, den Lakritze-Konsum einzustellen. Bei der Kontrolluntersuchung 6 Wochen später zeigten sich normalisierte Blutdruckwerte.

Kortisol wirkt wie das Nebennierenrindenhormon Aldosteron am Aldosteron-Rezeptor und induziert eine Blutdrucksteigerung, da es eine Kochsalz- und Was-serretention induziert. Obwohl Kortisol im Vergleich zu Aldosteron in tausendfach erhöhter Menge im Plasma gemessen wird, tritt Kortisol nicht blutdrucksteigernd in Er-scheinung, solange das Enzym 11ß-Hydroxysteroid-Dehydrogenase (11ß-HSD2) aktiv ist und Kortisol zu Kortison umwandelt (Abb. 1). Kortison ist im Gegensatz zu Kortisol am Aldosteron-Rezeptor unwirksam. Interessanterweise wird die Aktivität des Enzyms 11ß-HSD2 durch die Glycyrrhizinsäure, die in der Lakritze enthalten ist, gehemmt. Solange der Lakritze-Wirkstoff die schützende Wirkung des Enzyms 11ß-HSD2 antagonisiert, wird Kortisol nicht länger inaktiviert und kann seine mineralokortikoiden Effekte entfalten. In der Tat zeigte sich im Urin unserer Patientin eine reduzierte Aktivität des Enzyms 11ß-HSD2.

Um die weiteren Mechanismen hinter dieser Form der Hypertonie zu untersuchen, fütterten wir Laborratten mit dem LakritzeWirkstoff Glycyrrhizinsäure [1]. Bereits nach 2 Wochen zeigten die Versuchstiere deutlich hypertone Blutdruckwerte. Eine kürzlich publizierte isländische Studie konnte diese Befunde bestätigen und eine lineare DosisWirkungs-Beziehung zwischen Lakritze-Konsum und Blutdruckanstieg bei gesunden Probanden nachweisen [2].

Durch seine strategisch wichtige Lage zwischen zellulären Blutbestandteilen und der glatten Gefässmuskelzellschicht spielt das Gefässendothel eine zentrale Rolle bei der Modulierung von Gefässtonus und -wachstum. Das Endothel ist ein endokrin hochaktives Organ, das eine Vielzahl von vasoaktiven Substanzen produziert. Der wichtigste vom Endothel gebildete Vasodilatator ist das Stickstoffmonoxyd (NO), dem aufgrund seiner hemmenden Wirkung auf die Thrombozytenaggregation und das Wachstum von glatten Gefässmuskelzellen eine wichtige gefässprotektive, d.h. antiatherogene Wirkung zugeschrieben wird. Kardiovaskuläre Risikofaktoren, wie auch die arterielle Hypertonie, induzieren eine endotheliale Dysfunktion, d.h. eine Verminde-rung der endothelialen Relaxationen, welche durch NO vermittelt werden. Neue Behandlungsstrategien der arteriellen Hypertonie fordern daher nicht nur eine Senkung des Blutdrucks, sondern auch eine Verbesserung der endothelialen Dysfunktion.

In der Tat zeigte sich in unserem Modell der Lakritze-induzierten Hypertonie eine verminderte Bioverfügbarkeit von endothelialem NO (Abb. 2). Interessanterweise konnte diese endotheliale Dysfunktion erfolgreich mit den Mineralokortikoid-Rezeptor-Antagonisten Spironolacton und Eplerenone therapiert werden (Abb. 2). Trotz vergleichbarer Blutdrucksenkung konnte die verminderte Bioverfügbarkeit von NO durch Kalzium-Antagonisten vom Verapamil-Typ nicht behoben werden, was auf einen spezifischen Effekt der Mineralokortikoid-Rezeptor-Antagonisten in diesem Modell der arteriellen Hypertonie hinweist. In weiteren Versuchsreihen konnten wir zudem nachweisen, dass der endotheliale Gegenspieler von NO, der starke Vasokonstriktor Endothelin-l in diesem Modell der arteriellen Hypertonie aktiviert ist [3]. Diese Aktivierung des gewebsständigen EndothelinSystems konnte wiederum durch selektive Antagonisten des Mineralokortikoid-Rezeptors, wie Spironolacton und Eplerenone, und Endothelin-Rezeptorenblocker (Darusentan), nicht jedoch durch Verapamil, verhindert werden.

Diese Ergebnisse sind von besonderer klinischer Bedeutung, da nach neueren Erkenntnissen bis zu ein Drittel der Patienten mit essentieller Hypertonie eine verminderte Aktivität von 11ß-HSD2 aufweist. In derzeit noch laufenden Experimenten untersuchen wir, ob Patienten mit arterieller Hypertonie und reduzierter Aktivität der 11ß-HSD2 besonders von einer Therapie mit Mineralokortikoid-Rezeptor-Antagonisten profitieren. Aufgrund der Nebenwirkungen, wie z.B. der Gynäkomastie, war der Einsatz des Spironolacton in der arteriellen Hypertonie bisher limitiert. Mit der Entwicklung des Eplerenone, das sich in unseren Studien als gleichwirksam blutdrucksenkend und Endothelfunktionsverbessernd gezeigt hat, steht hier eine neue Generation von Mineralokortikoid-RezeptorAntagonisten zur Verfügung, die aufgrund ihres verbesserten Verträglichkeitsspektrums eine neue potentielle Therapieoption in der Behandlung der arteriellen Hypertonie darstellen. Es bleiben jedoch noch die Ergebnisse derzeit laufender klinischer Studien, insbesondere hinsichtlich Morbiditäts- und Mortalitätsverbesserung, abzuwarten.