To stent or not to stent?

Als Andreas Grüntzig am 16. September 1977 erstmals bei seinem ersten Patienten, eine perkutane transluminale koronare Angioplastie (PTCA) durchführte, erschien alles einfach. Der Ballonkatheter wurde einmal in der proximalen RIVA-Stenose plaziert und aufgedehnt; das Resultat war ausgezeichnet (Abb. 1). Bald zeigte sich allerdings, dass die PTCA auch mit Problemen assoziiert war, so insbesondere der Dissektion des dilatierten Koronarsegments mit – zumindest bei einem Teil der Patienten – gefährlicher Beeinträchtigung des Koronarflusses, Ischämie und Koronarverschluss. Diese akuten Komplikationen der PTCA erforderten daher die unmittelbare Präsenz («Stand-by») eines Herzchirurgen, der im Falle eines Falles sofort einen Bypass anlegen konnte. Später wurden Perfusionsballone entwickelt, um zu versuchen, durch eine prolongierte Dilatation die Dissektion zu stabilisieren. Bald entstandaber auch die Idee, durch Implantation eines Gefässgitters («Stent») die Dissektionsmembran an die Gefässwand zu fixieren und damit diese gefürchtete Komplikation behandeln zu können. Die ersten klinischen Erfahrungen in Toulouse und anschliessend in Lausanne durch Ulrich Sigwart zeigten zwar hervorragende akute Ergebnisse (Abb. 2), aber eine unakzeptabel hohe Rate an akuten Stentthrombosen. Es war offensichtlich, dass der metallische Fremdkörper durch das Gerinnungssystem des Körpers erkannt und mit Thrombozyten und auch Fibrin bedeckt wurde und nicht selten daher zu einem Verschluss führte. Anfänglich lag die akute Stentthromboserate bei fast 10%, und dies trotz rigorosen Antikoagulationsregimes mit Aspirin, Warfarin oder Coumarin. Dabei ist aber auch zu berücksichtigen, dass Stents damals ausschliesslich in sogenannten «bailout»-Situationen verwendet wurden, d.h. bei drohendem oder erfolgtem Gefässverschluss mit entsprechend aktiviertem Gerinnungssystem.

Französische Zentren und später Colombo in Milano hatten den Mut, diese Patienten nicht zu antikoagulieren, sondern mit potenten Thrombozytenhemmern, d.h. neben Aspirin mit Ticlopidin, einem ADP-Antagonisten, zu behandeln. Damit konnte die Stentthrombose drastisch reduziert werden. Diese initialen unkontrollierten Erfahrungen wurden anschliessend durch grosse randomisierte Studien bestätigt. Mit Verbesserung der Technik – anfänglich mit Hilfe von intravaskulären Ultraschallkathetern (IVUS) – gelang es, die Stentthromboserate bis auf heutige Werte von unter 1% zu senken. Dies eröffnete für die Stents ungeahnte Möglichkeiten: Nicht nur konnten die akuten Resultate durch die Stentimplantation massiv verbessert werden, sondern auch die Inzidenz von Notfalloperationen sank dadurch drastisch. Zudem konnten nun auch exzentrische und komplexe Läsionen mit einem hohen Dissektionsrisiko angegangen werden.

Da die Stents akut zu einem besseren Ergebnis und einem weiteren Lumen führen («initial gain»), lag es nahe, der Frage nachzugehen, ob damit auch die Restenoserate, die Achillesferse der PTCA, reduziert werden könnte. Die Restenoserate der PTCA liegt auch heute noch bei etwa 30%, bei komplexen Läsionen und Bypassgrafts sogar deutlich höher. Verschiedene randomisierte angiographische Studien konnten in der Folge zeigen, dass mittels Stents die Restenoserate signifikant reduziert werden konnte. Heute liegt die Restenoserate bei einfachen Läsionen unter 20% und auch bei komplexeren Stenosen tiefer als mit der PTCA allein.

Diese Erfolge der Stents führten zu einem Boom in der Verwendung dieser neuen Technologie bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit («stentomania»). So stieg die Stentrate in den letzten 10 Jahren von wenigen Prozenten auf 70–80% an. Die Frage «To stent or not to stent?» erscheint damit immer weniger relevant. Dennoch muss die Frage gestellt und auch beantwortet werden, und dies aus folgenden Gründen: (1.) Es ist immer noch ungewiss, ob die Implantation eines Fremdkörpers in der Koronarzirkulation nicht doch langfristig zu einer Progression proliferativer Veränderungen und damit zu einer Beeinträchtigung des koronaren Blutflusses und schliesslich Prognose führen könnte. (2.) Könnte die Euphorie der Stents dazu führen, dass immer komplexere und auch längere Läsionen interventionell behandelt werden und die Inzidenz schwer behandelbarer In-Stent-Restenosen zunimmt. (3.) Es wird immer wieder auf die hohen Kosten der Stentimplantation hingewiesen.

Die Kontroverse um die «stentomania» führte zu verschiedenen randomisierten Studien, die der Frage nachgingen, inwiefern ein primäres Stenting sinnvoll, medizinisch auch nützlich bzw. ökonomisch tragbar wäre. Die erste und wichtigste Studie war die Benestent-Studie, die gezeigt hat, dass die Restenoserate bei einfaChen Koronarläsionen mit Implantation eines Stents von rund ⅓ auf etwa ¼ der Patienten reduziert werden konnte. Eine amerikanische Studie (STRESS) kam zu ähnlichen Ergebnissen. Damit assoziiert war eine verminderte Häufigkeit von Reinterventionen (PTCA und Bypass) in dieser Patientengruppe. Erbel und Mitarbeiter haben kürzlich gezeigt, dass auch bei Patienten mit einer Restenose nach PTCA die Stentimplantation häufiger zu einem andauernden Erfolg führt als die einfache Redilatation der restenotischen Läsion. Von besonderer Wichtigkeit für diese Fragestellung ist schliesslich der OPUS-Trial (Optimal Angioplasty versus Primary Stenting Trial), der eine optimale PTCA mit einem primären Stenting verglich. Dabei wurden 477 Patienten primär für eine PTCA oder ein unmittelbares Stenting randomisiert. Primärer Endpunkt war die Mortalität und Morbidität dieser Patienten. Interessanterweise lag die Mortalität mit 0,4% in der primären Stentgruppe signifikant tiefer als bei Patienten, die primär mit einer PTCA allein behandelt wurden (1,2%; p <0,05; provisorische Daten präsentiert am American College of Cardiology, März 1999; Tab. 1). Ebenfalls lag die Infarktrate mit 1,7% in der Stentgruppe signifikant tiefer als in der PTCA-Gruppe (2,4%, p <0,05). Die erneuten Revaskularisationen sowie der kombinierte Endpunkt waren ebenfalls signifikant geringer in der Stent- im Vergleich zur PTCA-Gruppe (Tab. 1). Diese Studie zeigt somit, dass das primäre Stenting bei definierten Läsionen technisch einfach machbar ist und klinisch zu einem besseren Erfolg und zu einer geringeren Komplikationsrate führt als die PTCA allein. Dies ist um so erstaunlicher, als vor allem die Todes- und Infarktrate heute in der interventionellen Kardiologie relativ gering geworden sind.

Weitere Aspekte der Kontroverse um die «Stentomanie» sind die ökonomischen Implikationen des Stentings. So kosten Stents heute 1500–2000 Fr. pro Stück. Bei Patienten mit langen Läsionen, bei denen mehrere Stents implantiert werden müssen, um ein optimales Resultat zu erlangen, können somit erhebliche Kosten entstehen und im Extremfall diejenigen einer Operation erreichen. Das primäre Stenting anderseits reduziert die Kosten für das Vordilatieren, das immer noch von vielen Operateuren praktiziert wird und die zusätzliche Verwendung eines Ballonkatheters erfordert (Kosten zwischen Fr. 800–1500/Stück). Bei einer Stentrate von 70% fragt es sich daher, ob es sinnvoll ist, primär einen Ballonkatheter zu verwenden, um anschliessend dennoch zu stenten. In einer Untersuchung am Universitätsspital Zürich zeigte sich, dass mit dem primären Stenting die Durchleuchtungs- und Untersuchungszeit insgesamt deutlich reduziert werden konnte. Zudem waren die Materialkosten in der primären Stentgruppe signifikant geringer, da kein Ballon zum Vordilatieren verwendet werden musste, umgekehrt aber in der PTCA-Gruppe zum Schluss dennoch häufig wegen eines suboptimalen angiographischen Ergebnisses ein Stent implantiert wurde, um ein optimales Resultat zu erreichen. Entsprechend kann gesagt werden, dass bei der heutigen hohen Stentrate bei perkutanen Interventionen das primäre Stenting zu kürzeren Belegungszeiten der Herzkatheterlabors, geringeren Untersuchungszeiten für den Patienten und geringeren Materialkosten führt. Die UntersuChung zeigt weiter, dass auch bei ziemlich engen (subtotalen) Läsionen heute ohne weiteres primär ein Stent implantiert werden kann und dass in geübten Händen auch bei schlechter Visibilität in engen Stenosen eine primäre Plazierung des Stents meist möglich ist und zu sehr guten angiographischen Resultaten führt.

Warum also nicht Stenting für alle Patienten? Nachdem das Problem der akuten Stentthrombose heute dank wirksamer antithrombotischer Massnahmen deutlich an Bedeutung verloren hat, steht die In-Stent-Restenose im Vordergrund. Dies ist insbesondere ein Problem beim Stenten von Gefässen mit langen Läsionen, die mit einer deutlich höheren Inzidenz von diffusen und zum Teil schwer behandelbaren In-Stent-Restenosen assoziiert sind. Gelegentlich führen aber auch zusätzliche Dissektionen bei kurzen Läsionen zur Implantation weiterer Stents und damit zu einem erhöhten Restenose-Risiko. Schliesslich können vor allem lange Stents in Bereichen, wo später einmal ein Bypass implantiert werden muss, z.B. im mittleren RIVA-Gebiet, therapeutische Optionen mittelfristig einschränken. Die In-StentRestenose hat auch deshalb an Bedeutung gewonnen, da heute dank der einfach zu handhabenden Technik immer komplexere Läsionen angegangen werden und mit der Überalterung der Gesellschaft und damit einem grösseren Anteil älterer Patienten auch immer ausgedehntere Formen und Mehrastbefall der koronaren Herzkrankheit behandelt werden können. Die grosse Herausforderung der invasiven Kardiologie bleibt daher auch im Zeitalter der Stents die Restenose, für die im Moment leider immer noch keine wirksamen therapeutischen Optionen bestehen. Zwei innovative therapeutische Ansätze haben in der letzten Zeit an Aktualität gewonnen, so insbesondere die Bestrahlungstherapie sowie die Gentherapie. Bei der Bestrahlungstherapie entstehen Probleme aufgrund der Bestrahlungs-Belastung für den Arzt selber wie den Patienten sowie den immer noch nicht ganz überzeugenden Nachweis der klinischen Wirksamkeit dieser neuen Methode. Die Gentherapie zeigt zwar in vitro und ex vivo an menschlichen Gefässen und in vivo an experimentellen Modellen eine erstaunliche Wirksamkeit, ihre klinische Anwendung allerdings ist erst mittelfristig zu erwarten. Schliesslich muss doch auch zugestanden werden, dass die Resultate der klassischen PTCA mit nur elektivem Stenting kurz- und mittelfristig in geübten Händen so schlecht auch nicht sind. Falls von Hand zu montierende Stents elektiv verwendet werden (wie dies heute allerdings selten geworden ist), sind auch die Kostenunterschiede geringer.

Zusammenfassend kann daher die Frage «To stent or not to stent?» damit beantwortet werden, dass wir immer häufiger «stenten» und dies mit grossem angiographischem und klinischem Erfolg. Dennoch gibt es Läsionen an Patienten, die trotz aller Erfolge dieser neuen Technologie genausogut mit dem Ballon allein (einfachere Läsionen), konservativ (diffuser Befall, lange Läsionen) oder chirurgisch (schwere Dreiasterkrankung, Hauptstammstenose) behandelt werden sollten. Nur wenn nicht ausschliesslich die überzeugenden kurzfristigen Erfolge, sondern auch die mittel- bis langfristige Wirksamkeit in Betracht gezogen werden, können Patienten optimal betreut werden. Es ist zu hoffen, dass neue therapeutische Optionen es in Zukunft ermöglichen werden, die Achillesferse der invasiven Kardiologie, die Restenose, die auch mit Stents und gerade bei unkritischem Einsatz dieser neuen Methode ein Problem bleibt, in den nächsten Jahren wirksamer zu behandeln.