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Cardiovascular MedicineCardiovascular Medicine
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  • Cardiovascular Medicine is published by MDPI from Volume 28 Issue 1 (2025). Previous articles were published by another publisher in Open Access under a CC-BY (or CC-BY-NC-ND) licence, and they are hosted by MDPI on mdpi.com as a courtesy and upon agreement with Editores Medicorum Helveticorum (EMH).
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  • Open Access

31 October 1999

Thrombolyse bei Akuter Schwerer Lungenembolie †

Hämostaselabor DZL Departement Zentrallaboratorium Universitätskliniken Kantonsspital Petersgraben 4 CH-4031 Basel
†
Widmung: Diese Arbeit ist dern Andenken van Herrn Prof. Dr. med. F. Koller, dem ehemaligen Chefarzt der ersten Medizinischen Klinik, Vorsteher des Departements für Innere Medizin am Kantonsspital Basel bis 1976 und Ordinarius der Medizinischen Fäkultat der Universität Basel, gewidmet. Prof. F. Koller war ein Pionier der thrombolytischen Therapie in Europa, die er schon Ende der 50er Jahre bei Patienten einsetzte. Bereirs in den 60er Jahren wurden im damaligen Bürgerspital Basel unter seiner Leitung auch einzelne Patienten mit akuten Lungenembolien thrombolytisch behandelt.
Cardiovasc. Med.1999, 2(6), 387-394;https://doi.org/10.3390/cardiovascmed2060070
Version Notes

Summary

Thrombolysis for acute severe pulmonary embolism. This review considers the present thrombolytic strategies for the treatment of acute severe pulmonary embolism. The administration of recombinant tissue plasminogen activator (100 mg alteplase), of urokinase (3 mio units) or streptokinase (1.5–4 mio units) within two hours is faster than the classical thrombolysis schemes to reduce pulmonary vascular resistance and right ventricular overload. The most important adverse effect of thrombolytic therapy is a threefold increased relative risk of severe haemorrhage compared to heparin alone With a 1% absolute risk of intracranial bleeding. Until now no studies have been large enough to demonstrate a statistically significant mortality reduction by thrombolysis. Whereas most experts accept thrombolytic treatment for severe pulmonary embolism With unstable circulation (hypotension, Shock, syncope), opinions differ about the use of thrombolysis in haemodynamically stable pulmonary embolism cases. In these cases echo-cardiographic evidence of right ventricular dysfunction may help to identify high-risk patients for whom thrombolytic treatment is life saving.

Zusammenfassung

In dieser Übersicht wird der heutige Einsatz der Thrombolyse bei schwerer, hämodynamisch relevanter Lungenembolie dargestellt. Die Verabreichung von rekombinantem Gewebsplasminogen-Aktivator (100 mg Alteplase), Urokinase (3 Mio E oder Streptokinase (1,5–4 Mio E) in zwei Stunden erzielt eine innerhalb von wenigen Stunden fassbare, hämodynamische Verbesserung und Entlastung des rechten Ventrikels und wirkt damit schneller als die klassischen Thrombolyse-Schemata. Als wichtige Nebenwirkung der Thrombolyse ist ein dreifaches relatives Risiko schwerer Blutungen im Vergleich zur klassischen Heparin-Behandlung zu verzeichnen mit einem Risiko von 1% für intrakranielle Blutungen. Bisher gibt es keine Studien, die eine Reduktion der Lungenembolie-Mortalität durch die Lyse statistisch sichern können. Während die Thrombolyse bei instabiler Kreislaufsituation von den meisten Experten akzeptiert wird, bestehen diskrepante Meinungen zum Einsatz der Lyse bei schwerer Lungenembolie, aber stabilem Kreislauf. Der echokardiographische Nachweis einer rechtsventrikulären Dysfunktion erscheint geeignet zur Erfassung einer Hochrisikogruppe, die von der Thrombolyse profitieren kann.

Einleitung

Eine der grossen medizinischen Errungenschaften des 20. Jahrhunderts ist die wirksame Prophylaxe und Therapie der venösen thromboembolischen Erkrankungen. Die heute aktiv tätigen Ärztinnen und Ärzte erleben sie in der Regel als gutartige, erfolgreich zu behandelnde Störungen. Auf der anderen Seite sterben auch heute noch Menschen an akuten Lungenembolien. Oft ereignen sie sich im Terminalstadium nicht mehr beeinflussbarer Krankheiten. 80% der Lungenembolie-Todesfälle fallen in die ersten zwei Stunden nach Auftreten der Symptome und entziehen sich damit oft wirksamen therapeutischen Massnahmen [1]. Um so mehr verdienen die verbleibenden Fälle einen vollen therapeutischen Einsatz. Das antithrombotische Behandlungsspektrum bei akuter Lungenembolie ist in Table 1 aufgelistet. Diese Ubersicht befasst sich mit dem heutigen Stellenwert der Thrombolyse bei akuter, schwerer Lungenembolie.
Table 1. Antithrombotisches Behandlungsspektrum bei akuter Lungenembolie. UFH unfraktioniertes Heparin;NMH niedermolekulares Heparin.
Im Unterschied zum akuten Myokardinfarkt ist der Nutzen der Thrombolyse (Table 2) bei akuter, schwerer Lungenembolie bisher nicht durch eine statistisch signifikante Reduktion der Mortalität belegt worden. Alle bisherigen kontrollierten Studien demonstrieren zwar die rasche Beseitigung der pulmonal-arteriellen Obstruktion und damit die erwünschte Wirkung auf die Hämodynamik; die Studienkollektive sind aber zu klein für eine Aussage über die Beeinflussung der Mortalität als harter Endpunkt. Aus diesem Grund überlässt die kürzlich publizierte «Fifth ACCP Conference on Antithrombotic Therapy» [2] in ihrer Emp fehlung den Einsatz der Thrombolyse bei Lungenembolie dem Spielraum des Klinikers, wobei sie in den Patienten mit unstabiler Hämodynamik die geeigneten Kandidaten sieht. In den nachfolgenden Ausführungen suchen wir nach Kriterien, die den Entscheid im Ein zelfall erleichtern sollen. Dazu benötigen wir zuerst einen Blick auf das Wirkungsprofil der thrombolytischen Therapie, ihre Nebenwirkungen und mögliche Alternativen.
Table 2. Klassische Ziele der Thrombolyse bei akuter, schwerer Lungenembolie und aktueller Stand des Wirkungsnachweises.

Das Wirkungsprofil der Fibrinolyse bei akuter Lungenembolie

Die zu Beginn der 70er Jahre publizierten amerikanischen Studien mit Urokinase (UPET) und Streptokinase (USPET) haben die bessere Wirkung dieser Thrombolytika im Vergleich zur alleinigen Behandlung mit unfraktioniertem Heparin szintigraphisch, angiographisch und hämodynamisch eindeutig demonstriert [3,4]. Diese Studien gelten international als Standards, mit denen auch neuere Therapieschemata verglichen werden. Europäische Studien und sorgfältig dokumentierte Fallserien der 70er und 80er Jahre haben eindeutig gezeigt, dass Dosismodifikationen und insbesondere die Verlängerung der Lysedauer auf drei oder mehr Tage die embolische Verlegung des pulmonal-arteriellen Gefässbetts gegenüber UPET und USPET erheblich verbessern konnten. In der Regel erzielte man damit auch eine wenigstens partielle Auflösung der venösen Thrombosen und damit eine Beseitigung möglicher Quellen für Thromboembolierezidive. Die spontane, körpereigene Fibrinolyse benötigt dagegen mehrere Wochen für eine möglichst vollständige Klärung der pulmonalen Zirkulation. Über die Details der klassischen Thrombolyse sei auf frühere Darstellungen verwiesen [5].
Die heute grösstenteils eingesetzten Thrombolyse-Schemata gleichen jenem beim akuten Myokardinfarkt und können als «Kurzlyse» bezeichnet werden. Die Kurzlyse hat ihren Durchbruch bei akuter Lungenembolie gegen Ende der 80er Jahre erlebt. Einen entscheidenden Anstoss lieferte die Arbeit von Petitpretz [6], in der durch die Verabreichung eines 10minütigen, intravenösen Bolus von 15 000 E/kg Urokinase eine erhebliche Reduktion des pulmonal-arteriellen Widerstands innert weniger Stunden erzielt wurde. Die Autoren demonstrierten dabei die eindrückliche hyperbolische Beziehung zwischen gemessenem Widerstand und der angiographisch erfassten, embolischen Gefässobstruktion (Figure 1). Bei ausgedehnter Strombahnverlegung bewirkt bereits eine mässige partielle Auflösung von thrombotischem Material eine starke Abnahme des pulmonal-arteriellen Widerstands und damit eine relevante rechtsventrikuläre Entlastung. Diese ist das unmittelbare Ziel aller rationalen Massnahmen bei akuter, schwerer Lungenembolie. Zu den Kurzlysen gehört auch die VerabreiChung von rekombinantem Gewebsplasminogen-Aktivator (r-TPA, Alteplase). In mehreren Studien zu Beginn der 90er Jahre [7,8,9] wurde Alteplase bei Patienten mit submassiven Lungenembolien, deren Schweregrad etwa jenem der UPET entsprach, gegen Heparin allein verglichen. Szintigraphisch, angiographisch, hämodynamisch und echokardiographisch liess sich eine statistisch signifikante und klinisch relevante Verbesserung unter Alteplase innerhalb von 24 Stunden demonstrieren. Echokardiographisch [9] und angiographisch [8] war die Alteplase-Wirkung bereits nach 2 bzw. 3 Stunden fassbar. In weiteren Studien der Gruppe von Goldhaber [10] sowie Meyer [11] wurde das Alteplase-Schema (100 mg in 2 Std.) gegen das klassische UPET-Schema (Urokinase während 12 Std.) verglichen. Der lytische Effekt trat unter Alteplase schneller ein, nach 24 Stunden unterschieden sich aber die beiden Behandlungsgruppen nicht mehr. Weitere Studien verglichen Alteplase 100 mg in 2 Stunden mit einem Urokinase-Bolus von 3 Mio E über 2 Stunden [12] oder mit 1,5 Mio E Streptokinase [13]. Dabei ergab sich kein statistisch signifikanter Unterschied. Im Trend schien Alteplase etwas schneller zu wirken und war besser verträglich als Streptokinase. Zwei Studien fanden keinen relevanten Unterschied zwischen AltePlase als Bolus von 0,6 mg/kg in 15 Minuten gegenüber 100 mg in 2 Stunden [14,15]. Zusammenfassend bewirken Kurzlysen mit r-TPA, Urokinase oder Streptokinase eine innerhalb von Stunden fassbare Verminderung der pulmonal-arteriellen Obstruktion und Verbesserung der rechtsventrikulären Hämodynamik, die sich nicht-invasiv mit der transthorakalen Echokardiographie überwachen lässt.
Figure 1. Hyperbolische Beziehung zwischen dem hämodynamisch ermittelten totalen pulmonal-arteriellen Widerstand (TPVR) und der angiographisch erfassten und als Miller-Index ausgedruckten pulmonalen Gefässobstruktion in der Behandlungsserie von Petitpretz et al. [6]. Die grossen gefüllten Kreise (n=14) sind Messungen vor Urokinase und die offenen Kreise (n=8) nach Urokinase. Die kleinen Messpunkte (n =14) stammen aus einer anderen Serie. Die mit allen Messpunkten berechnete Regressionskurve ist eine Hyperbel der Form Y=5+85/(34-X)^1,27 mit dem Korrelationskoeffizienten r = 0,74 (p < 0,01). Bereits leichte, unvollständige thrombolytische Wirkungen (Abnahme des Miller-Index) führen bei schweren Lungenembolien zu wesentlichen Verminderungen des Widerstands, der pulmonal-arteriellen Hypertension und damit der rechtsventrikularen Belastung. Reproduziert aus [6].
Der negative Aspekt der Thrombolyse ist das im Vergleich zur Heparin-Behandlung dreifach erhöhte Risiko schwerer Blutungen (transfusionsbedürftige, Hämatokritabfall über 15% in 72 Std., retroperitoneale, gastrointestinale, Makrohämaturie, chirurgische Blutstillung erforderlich, intrakranielle, tödliche). Unter intensivmedizinischer Betreuung sind die meisten schweren Blutungsepisoden reversibel und teilweise vermeidbar, wenn gefässinvasive Massnahmen auf ein Minimum reduziert werden. Bei den Kosten/Nutzen-Abwägungen fällt das Risiko intrakranieller Blutungen, die tödlich oder mit bleibendem Schaden enden, besonders ins Gewicht. Leider sind die modernen Plasminogen-Aktivatoren diesbezüglich nicht harmloser als Urokinase und Streptokinase. Risikoschätzungen um 20% für schwere und 1% für intrakranielle Blutungen erscheinen realistisch.
Als interessante Alternative zur systemischen Thrombolyse ist die Katheter-technische Fragmentierung von Emboli, eventuell begleitet von einer lokalen Fibrinolyse in niedriger Dosierung, zu nennen [16]. Von diesem Ansatz darf man ein geringeres Risiko intrakranieller Blutungen erwarten. Voraussetzung sind geeignete apparative Einrichtungen und ein verfügbares interventionelles Team mit der notwendigen Erfahrung. Der Stellenwert von systemischer Thrombolyse und lokaler pulmonal-arterieller Intervention kann nur durch prospektive randomisierte Studien ermittelt werden.

Mögliche Indikationen zur Thrombolyse

Bei leichten, peripheren Lungenembolien stellt sich die Frage der Thrombolyse nicht. Sie können erfolgreich mit unfraktioniertem oder niedermolekularem Heparin mit überlappendem Übergang auf die orale Antikoagulation behandelt werden. In der THESEE-Studie [17] zum Vergleich von unfraktioniertem und niedermolekularem Heparin in der Behandlung akuter Lungenembolien waren in den ersten 8 Tagen insgesamt 7 von 612 Patienten (1,1 % ) verstorben, und während der ganzen 3monatigen Studiendauer gab es 6 (1,0%) gesicherte tödliche Lungenembolien. Die Studie schloss Patienten, die wegen schwerer Lungenembolie eine Thrombolyse oder eine Embolektomie benötigten, aus.
Das Risiko eines tödlichen Ausgangs bei Lungenembolie steht in Beziehung zum Ausmass des Perfusionsausfalls. Beträgt er zwischen 30 und 50% des Lungengefässbetts, ist mit einer Erhöhung des pulmonalen Gesamtwiderstands und des pulmonal-arteriellen Mitteldrucks bei noch stabilem Kreislauf zu rechnen. Das Herzminutenvolumen hält sich, der enddiastolische, rechtsventrikuläre Druck kann erhöht sein. Über 50% Perfusionsdefekt bedingen in der Regel eine klinisch fassbare, rechtsventrikuläre Dekompensation mit Hypotonie und Abfall des Herzminutenvolumens. Die Letalität liegt bei diesen Patienten über 20%. Die vorgängig zitierten Publikationen der Thrombolysestudien umfassten aus verständlichen logistischen Gründen grösstenteils Patienten mit stabilen Kreislaufverhältnissen und submassiver, pulmonal-arterieller Obstruktion (weniger als 50% der Lungenperfusion). Entsprechend lag die Spitalmortalität unter 10%. Eine klare Abgrenzung zwischen Thrombolyseindikation und alleiniger Heparin-Therapie ist daher auf dieser Basis nicht möglich. Die mei- sten Experten [2,18,19] sehen die Indikation für die Thrombolyse bei instabilem Kreislauf, Synkope, Hypotonie oder schwerer Hypoxämie gegeben. Beim kardiogenen Schock oder nach erfolgreicher Reanimation steht sogar die Embolektomie durch den Herzchirurgen mit extrakorporellem Kreislauf im Vordergrund, wobei hier die Thrombolyse als überbrückende Massnahme eingesetzt werden kann, ohne den anschliessenden Eingriff zu gefährden. Grosse Unsicherheit herrscht bei Patienten mit schwerer Lungenembolie, die zwar mit einer akuten und anhaltenden pulmonal-arteriellen Hypertonie einhergeht, aber (noch) keine Kreislaufdekompensation bewirkt hat. Die Resultate des grossen deutschen MAPPET-Registers (Management Strategy and Prognosis of Pulmonary Embolism Treatment) können hier zur Entscheidungsfindung beitragen [20,21]. Das Register erfasste 1001 konsekutive Fälle von schwerer Lungenembolie aus 204 Zentren (September 1993 bis Dezember 1994). Die Art der Behandlung war den Zentren überlassen, sie musste aber, ebenso wie die diagnostischen Massnahmen, in einem standardisierten Fragebogen dokumentiert werden. 74% der Patienten hatten zu Beginn eine Echokardiographie. Es wurden vier Patientengruppen prospektiv mit zunehmendem klinischen Schweregrad definiert: Gruppe 1 (G 1, n = 407): kreislaufstabil mit Zeichen der rechtsventrikulären Drucküberlastung oder pulmonaler Hypertonie im Echokardiogramm oder mit dem Rechtsherzkatheter nachgewiesener präkapillärer, pulmonal-arterieller Hypertonie; Gruppe 2 (G 2, n = 316): Hypotonie ohne Schock; Gruppe 3 (G 3, n = 102): kardiogener Schock; Gruppe 4 (G 4, n = 176): nach Reanimation. Die Spitalmortalität betrug insgesamt 22% und war grösstenteils Lungenembolie-bedingt: 8% G 1, 15% G 2, 25% G 3 und 65% G 4 (Table 3). Klinische Lungenembolie-Rezidive ereigneten sich bei 17% innerhalb von 10 Tagen. Die Analyse der Gruppen G 1 und G 2 ergab eine Mortalität von 4,7% nach 30 Tagen bei Thrombolyse und eine von 11,1% bei alleiniger Heparin-Behandlung. Die entsprechenden Zahlen (Lyse gegen Heparin allein) für klinisch fassbare Lungenembolie-Rezidive waren 7,7 bzw. 18,7%, für schwere Blutungen 21,9 bzw. 7,8% und für zerebrale Blutungen 1,2 bzw. 0,4% (Table 4). Diese Zahlen sind zurückhaltend zu interpretieren, da es sich nicht um einen Vergleich prospektiv-randomisierter Gruppen handelt. Immerhin identifizierte die multivariate, logistische Analyse die Thrombolyse als unabhängigen prädiktiven Faktor des Überlebens mit einer Odds-Ratio für die Spitalmortalität von 0,46 (95%-Vertrauensintervall 0,21–1,00).
Table 3. Endpunkt Spitalmortalitat bei Patienten des MAPPET-Registers [20]mit schwerer Lungenembolie aufgeschlusselt nach prognostischen Gruppen G 1-G 4 (s.Text). RVD rechtsventrikulare Dysfunktion; PA-Hypertension pulmonal-arterielle Hypertension.
Table 4. Kreislaufstabile, schwere Lungenembolie und Lyse. Vergleich der klinischen Endpunkte bei kreislaufstabilen Patienten des MAPPET-Registers (prognostische Gruppen G 1 und G 2, s. Text), die entweder primär mit Heparin oder thrombolytisch behandelt wurden. LE = Lungenembolie.
Die prognostische Bedeutung der echokardiographisch diagnostizierten, rechts-ventrikulären Überlastung bei Patienten mit akuter Lungenembolie wird durch die prospektive Verlaufskontrolle bei 317 Patienten mit klinischem Lungenembolie-Verdacht erhärtet [22]. Die Ein-Jahres-Mortalität infolge Lungenembolie erhöhte sich von 1,3 auf 13%, wenn beim Eintritt eine rechtsventrikuläre Überlastung vorlag. Goldhaber [23] begrüsst den kardiologischen Beitrag einer Unterstützung der nichtinvasiven Lungenembolie-Diagnostik und der Risikostratifizierung mittels Echokardiographie. Es gibt auch andere Meinungen. Das ACCP Consensus Committee on Pulmonary Embolism [24] war 1996, also noch vor der Publikation der MAPPET-Studie, geteilter Meinung über den Stellenwert der rechts-ventrikulären Dysfunktion im Echokardiogramm für einen positiven Thrombolyse-Entscheid. Als Argument gegen die Thrombolyse bei stabiler Kreislaufsituation kann auch die THESEE-Studie [17] angeführt werden. 47 Studienfälle hatten gemäss Szintigraphie eine über 50prozentige vaskuläre Obstruktion, und dennoch lag die Letalität nur bei 1%. In diesem Sinne fand eine französische, retrospektive Analyse von 31 thrombolytisch und 31 mit niedermolekularem Heparin behandelten Patienten mit masSiver Lungenembolie (Miller-Index 220/34) ohne Schock keinen Vorteil für die Thrombolyse gegenüber dem niedermolekularen Heparin [25].
Diese unterschiedlichen Meinungen zeigen, dass nur grosse, prospektive multizentrische Studien rnit über 1000 Patienten einen Vorteil der Thrombolyse über die alleinige Behandlung mit unfraktioniertem oder niedermolekularem Heparin beweisen können.

Schlussfolgerung

Bei schwerer Lungenembolie, die zu einer instabilen Kreislaufsituation führt, ist heute die Kurzlyse mit r-TPA (100 mg Alteplase in 2 Std. i.v.) oder mit Urokinase (3 Mio in 2 Std., davon 1 Mio als Bolus in 10 Min.) mit anschliessender Heparin-Behandlung zu empfehlen (Table 5). Bei schwerer Kreislaufdekompensation (kardiogener Schock, Reanimation) ist die chirurgische Embolektomie als lebensrettende Massnahme indiziert. Unsicherheit besteht bei schwerer Lungenembolie mit pulmonal-arterieller Hypertonie, aber stabilem Kreislauf. Hier kann die Echokardiographie neben ihrem diagnostischen Beitrag mit dem Nachweis einer rechtsventrikulären Dysfunktion wesentlich zur Entscheidungsfindung beitragen. Unter Berücksichtigung der vorher angesprochenen Argumente pro und kontra Lyse befürwortet der Autor den Einsatz der Thrombolyse bei Fällen mit echokardiographisch nachgewiesener oder klinisch manifester, rechts-ventrikulärer Dysfunktion (Table 6). Bei schwerwiegenden Kontraindikationen (aktuelle oder kürzliche innere Blutung, frühere intrakranielle Blutung, kürzliche intrakranielle Eingriffe oder SchädelHirn-Trauma, intrakranieller oder intraspina1er Tumor usw.) sind mechanische Fragmentierungen der Emboli und die niedrig dosierte lokale Fibrinolyse bei entsprechenden personellen und apparativen Voraussetzungen valable Alternativen. Die Notwendigkeit grosser multizentrischer Studien [26] zur Beseitigung unserer bisherigen Unsicherheiten muss erneut betont werden. In solchen Studien sollte auch ein Behandlungsarm mit Katheter-technischer Fragmentierung/lokaler Lyse eingeschlossen niertem Heparin, ein Arm mit niedermolekuwerden. Fast unabdingbar ist, neben einem larem Heparin. konservativen Behandlungsarm mit unfraktioniertem Heparin,ein Arm mit niedermolekularem Heparin.
Table 5. Weltweit verfügbare Kurzlyse-Schemata bei akuter, schwerer Lungenembolie. Die Reihenfolge berücksichtigt den systematischen Wirkungsnachweis und die Verträglichkeit (s.Text).
Table 6. Vorschlag praktischer, am Krankenbett anwendbarer Therapie-Kriterien bei akuter Lungenembolie. Echo-RVD echokardiographisch erfasste rechtsventrikulare Dysfunktion; Kat Katheterintervention zur Fragmentierung, Entfernung oder lokalen Lyse von Emboli.

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