Inflammation oder Infektion? Das ist hier die Frage

Die Arteriosklerose bleibt der wichtigste Krankheitsprozess in der Kardiologie und in der Medizin überhaupt. In der Tat sterben mehr als ein Drittel der Schweizer an arteriosklerotischen Komplikationen in der Koronarzirkulation und den Hirngefässen. Entsprechend kommt dem Verständnis der Grundprozesse grosse klinische Bedeutung zu. Bisher ist die Lipidhypothese die am besten dokumentierte Theorie. Von Anichkov 1912 an cholesteringefütterten Kaninchen gezeigt, hat sie später Eingang in die klinische Praxis gefunden. Statine sind heute die wirksamsten Medikamente zur Verhütung der klinischen Komplikationen der Arteriosklerose wie instabile Angina, Myokardinfarkt und Hirnschlag.

Trotz den Erfolgen der Lipidsenkung in der Behandlung der Arteriosklerose darf nicht vergessen werden, dass auch unter einer Statintherapie immer noch mehr Patienten Ereignisse haben als vermieden werden. Eine 30prozentige relative Risikoreduktion besagt im wesentlichen nichts anderes, wenn uns auch der Wert als solcher beeindruckt. Entsprechend ist die Entwicklung neuer therapeutischer Ansätze auch heute noch immer ein grosses klinisches Bedürfnis.

Die Arteriosklerose kann als Vaskulitis, d.h. als eine chronische Entzündungsreaktion der Gefässwand, betrachtet werden. In der Tat ist es ein Charakteristikum der Arteriosklerose, dass schon früh Monozyten einwandern, T-Lymphozyten finden sich in Plaques und schliesslich trägt auch die Proliferation von Gefässmuskelzellen sowie die Bildung von Bindegewebe zum Krankheitsprozess bei. Neu ist die Erkenntnis, dass sich auch im Serum inflammatorische Marker, d.h. Akutphasenproteine wie C-reaktives Protein (CRP), Amyloid-alpha-Protein im Serum und Zytokine wie Interleukin-6 vor allem in Phasen der Aktivierung des Krankheitsprozesses wie bei instabiler Angina nachweisen lassen. Diese akuten entzündlichen Veränderungen könnten auch erklären, wieso der Krankheitsprozess in Schüben verläuft, d.h. jahrelang mit einem geringen Risiko einhergeht und dann plötzlich zu einem akuten Ereigniss wie Infarkt oder Hirnschlag führt, welches dann die Prognose stark verschlechtert.

Welches ist der Reiz, welcher die Entzündungsreaktion auslöst? Bisher haben wir immer angenommen, es seien die in die Gefässwand eindringenden Lipide, insbesondere das oxidierte Low-density-Lipoprotein (ox-LDL). Und tatsächlich wirken diese Lipoproteine proinflammatorisch und ziehen die Monozyten an, welche ox-LDL über den Scavengerrezeptor aufnehmen und zu Schaumzellen werden. Doch könnte anderes dazukommen. Wenn wir von Inflammation sprechen, ist der Gedanke an ein infektiöses Agens nicht fern.

In den letzten Jahren häuften sich Berichte über einen möglichen Zusammenhang zwischen Chlamydia Pneumoniae, Helicobacter Pylori und Zytomegalievirus und Arteriosklerose. In verschiedenen Studien konnten bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit häufig Serummarker für einen durchgemachten Chlamydieninfekt (IgG) gefunden werden. Die Tatsache, dass IgG für Chlamydien auch in der Normalbevölkerung und vor allem im Alter zunehmend häufig vorkommen, hat diese Befunde allerdings etwas relativiert. Histopathologische Untersuchungen arteriosklerotischer Plaques, welche entweder mittels Artherektomie während Koronareingriffen an Patienten oder post mortem gewonnen wurden, zeigten dann aber bei etwa ³/4 der untersuchten Gewebe Hinweise für Chlamydien. Diese unerwarteten Befunde führten sogleich zu kleineren klinischen Pilotstudien, in welchen Patienten nach einem koronaren Ereignis mit Antibiotika, welche gegen dieses Bakterium wirksam sind (Roxithromycin bzw. Azithromycin), behandelt wurden. Diese zwei Pilotstudien an einer begrenzten Zahl von Patienten haben grosses Aufsehen verursacht, als sie eine signifikante Reduktion ischämischer Ereignisse in der Antibiotikagruppe fanden. Einschränkend muss aber gesagt werden, dass in diesen Untersuchungen nur unter 200 Patienten eingeschlossen wurden und dass daher die Zahl «harter» Ereignisse wie Infarkt oder Tod gering war. Der grösste Teil des Unterschieds zwischen Plazebo und Antibiotika-Therapie war auf eine Verschlechterung der Angina pectoris in der PlazeboGruppe zurückzuführen, ein Endpunkt, welcher stark variabel und daher nicht sehr überzeugend ist. Immerhin zeigte vor kurzem eine retrospektive fallkontrollierte grosse Studie, dass Patienten, welche wegen anderer Indikationen Antibiotika erhielten, welche gegen Chlamydien wirksam sind (d.h. Tetrazykline, Erythromycin u.a.m.), weniger kardiale Ereignisse aufwiesen. Zusammen mit experimentellen Studien an Tiermodellen der Arteriosklerose schien daher Ende letzten Jahres die Antibiotikatherapie für Patienten mit koronarer Herzkrankheit bereits vor der Tür zu stehen.

Kürzlich wurde der Enthusiasmus für die Chlamydien-Theorie der Arteriosklerose allerdings durch zwei Studien etwas gebremst. Eine erste epidemiologische Untersuchung aus Harvard fand keine Beziehung zwischen Antikör-pern gegen Chlamydien im Blut und kardiovaskulärer Prognose — ganz im Gegensatz zu den heute bekannten klassischen Risikofaktoren. Die kürzlich publizierte ACADEMIC-Studie mit Azithromycin schliesslich zeigte an 302 Patienten mit koronarer Herzkrankheit unter einer chronischen Antibiotikatherapie keine Veränderung der Antikörper gegen Chlamydien (IgG usw.), jedoch eine Abnahme der Entzündungszeichen (CRP, Interleukine, TNFu u.a.m.), aber enttäuschenderweise auch keine Unterschiede in den klinischen Ereignissen zwischen der Plazebo- und Antibiotika-Gruppe (17 vs. 20, ns).

Wenn die Studie auch für klinische Ereignisse nicht gross genug war und als Hauptendpunkt Veränderungen der Serummarker definiert worden waren, so ist es dennoch ernüchternd, dass nicht einmal ein Trend zu einem besseren klinischen Verlauf in der Antibiotikagruppe nachweisbar war.

Wir sind also im Moment so klug als wie zuvor. Die Inflammation ist sicher ein wichtiges Charakteristikum der Arteriosklerose und könnte in Zukunft auch ein Ziel spezifischer therapeutischer Interventionen (z.B. Enzymhemmer, neue Entzündungshemmer usw.) werden. Im Moment geben uns Serummarker wie CRP wichtige prognostische Informationen vor allem über Risiko und klinischen Verlauf von Patienten mit akuten Koronarsyndromen. Ob Antibiotika allerdings das kardiovaskuläre therapeutische Arsenal in Zukunft bereichern werden, ist unsicherer denn je. Einige laufende grosse Studien an grossen Patientengruppen nach Infarkt werden uns wohl in den nächsten Jahren definitivere Antworten liefern. Im Moment allerdings ist Zurückhaltung geboten. Im klinischen Alltag bleibt die Behandlung der kardiovaskulären Risikofaktoren und die Thrombozytenhemmung im Vordergrund.