Koronare Vasomotorik bei arterieller Hypertonie

Summary

Coronary vasomotion in arterial hypertension. Arterial hypertension is associated with morphological and functional alterations of the endothelium and, hence, coronary vasomotion. In the absence of coronary artery disease the vasomotor response to exercise is normal in both normo- and hypertensive patients. However, in hypertensive patients with coronary artery disease an abnormal response of the coronary vessels can be observed with a reduced vasodilator response to exercise in normal but enhanced vasoconstrictor response in stenotic arteries. This behaviour of the epicardial vessels during exercise suggests the occurrence of endothelial dysfunction (= functional defect) which is not evident in the absence of coronary artery disease. Nitroglycerin reverses impaired coronary vasodilation but this effect is blunted in the presence of coronary artery disease (= structural defect). Calcium antagonists prevent abnormal response of normal and stenotic coronary arteries to exercise and, thus, may compensate for endothelial dysfunction with reduced vasodilator response to exercise. PTCA reverses vasoconstriction of the stenotic vessel segment by elimination of the flow-limiting stenosis and prevention of coronary stenosis narrowing during exercise in normo- and hypertensive patients.

Zusammenfassung

Die arterielle Hypertonie geht mit einer gestörten koronaren Vasomotorik einher. Unter einem physiologischen Stimulus, wie sie die Fahrradergometrie darstellt, findet sich bei hypertensiven Patienten eine normale Dilatation der Koronargefässe, vorausgesetzt, dass keine koronare Herzkrankheit besteht. Bei Vorliegen einer koronaren Herzkrankheit tritt eine abnorme Vasomotorik auf, indem das angiographisch normale Gefäss eine fehlende Vasodilatation und das stenotische Gefässsegment eine Vasokonstriktion unter Belastung aufweisen. Die Beeinflussung der koronaren Vasomotorik spielt somit vor allem im Management von Patienten mit arterieller Hypertonie und Atherosklerose eine wichtige Rolle. Unter Verabreichung eines Kalziumantagonisten bzw. Nitroglyzerin sowie nach erfolgreicher PTCA kann eine abnorme Vasomotorik verbessert oder teilweise normalisiert werden.

Einleitung

Die arterielle Hypertonie bewirkt über eine gestörte Endothelfunktion eine abnorme Vasodilatation der epikardialen Koronararterien und Mikrogefässe [1,2,3]. Brush und Mitarbeiter [1] haben erstmals bei Patienten mit Hypertonie und normalen Koronararterien bzw. normaler linksventrikulärer Muskelmasse gezeigt, dass eine Myokardischämie als Folge eines erhöhten Widerstands in den koronaren Mikrogefässen auftreten kann. Die Autoren schlossen daraus, dass eine eingeschränkte, Endothel-vermittelte Vasodilatation für die verminderte Koronardilatation verantwortlich war. In den folgenden Studien konnten diese Resultate im wesentlichen bestätigt werden. Allerdings sind bisher vorwiegend pharmakologische Stimuli, insbesondere Azetylcholin, zur Untersuchung der koronaren Vasomotorik benutzt worden. In den von uns durchgeführten Studienprotokollen wurde ein anderes Vorgehen zur Untersuchung der koronaren Vasomotorik angewandt, nämlich die Bestimmung des Koronararteriendurchmessers mittels quantitativer Koronarangiographie unter physiologischer Belastung (Fahrradergometrie) [4,5,6]. Unter dynamischer Belastung tritt die Vasodilatation proportional zur Zunahme des Blutflusses bzw. der Scherkräfte (shear stress) durch Freisetzung von Stickstoffmonoxid (NO) auf [7,8,9,10,11,12], das sowohl in den epikardialen wie auch in den Widerstandsgefässen eine wichtige Rolle spielt [13,14].

Koronare Vasomotorik

Bei allen Patienten wurde eine biplane Koronarangiographie in Ruhe, unter fahrradergometrischer Belastung sowie nach Verabreichung von vasoaktiven Medikamenten (z.B. Diltiazem intrakoronar, Nitroglyzerin sublingual) durchgeführt und die Änderung der koronaren Querschnittsfläche bestimmt, wobei die prozentuale Änderung im Vergleich zu den Messungen in Ruhe (= 100%) berechnet wurde. Die quantitative Auswertung wurde einerseits bei normo- und hypertonen Patienten mit normalen Koronararterien ohne Hinweise auf eine koronare Herzkrankheit durchgeführt, und andererseits wurde bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit ein stenotisches Koronarsegment sowie ein «normales» Koronarsegment untersucht.

Die koronare Vasodilatation war unter Belastung bei normo- und hypertonen Patienten ohne Hinweise für eine koronare Herzkrankheit erhalten (Abb. 1). Hingegen zeigte sich bei hypertonen Patienten mit nachgewiesener koronarer Herzkrankheit eine fehlende Vasodilatation der «normalen» Koronararterie, während Normotoniker eine normale Vasodilation aufwiesen [4]. Im Bereich des stenotischen Gefässsegments fand sich bei hypertonen und bei normotonen Patienten eine Vasokonstriktion. Dies impliziert, dass mit dem Fortschreiten der Atherosklerose eine zunehmend abnormale Vasomotorik auftritt und hypertone Patienten stärker betrifft als normotone Patienten. Die Endothel-unabhängige Vasodilatation nach Verabreichung von sublingualem Nitroglyzerin blieb jedoch bei den hypertonen Patienten im Vergleich zu den normotonen Kontrollpersonen erhalten (Abb. 2) [4]. Allerdings zeigte sich auch hier mit zunehmender Atherosklerose eine verminderte Antwort auf sublinguales Nitroglyzerin (= strukturelles vaskuläres Remodelling).

Diese Ergebnisse weisen auf einen primären Defekt der vom Endothel vermittelten Regulation der epikardialen Koronararterien hin (funktionelle Gefässschädigung), insbesondere wenn die arterielle Hypertonie in Verbindung mit einer Atherosklerose auftritt, während die Funktion der glatten Gefässmuskulatur erhalten ist. Auf der anderen Seite ist mit zu nehmender Atherosklerose die ver-minderte Antwort auf sublinguales Nitroglyzerin am ehesten Ausdruck einer strukturellen Schädigung des Gefässes bzw. der glatten Gefässmuskulatur, die für die eingeschränkte Vasodilatation auch in «normalen» Koronararterien verantwortlich ist (Abb. 2). Mittels intravaskulärem Ultraschall konnte gezeigt werden, dass Patienten mit koronarer Herzkrankheit und sogenannt angiographisch normalen Koronararter-ien einem relativ weit fortgeschrittenen atherosklerotischen Prozess unterworfen sind (= vaskuläres Remodelling bei erhaltenem Innendurchmesser).

Therapeutische Beeinflussung

Die Verabreichung (intrakoronar oder intravenös) eines Kalziumantagonisten verhindert nicht nur eine belastungsinduzierte Vasokonstriktion des stenotischen Gefässes, sondern löst auch eine deutliche Vasodilatation aus (Abb. 3) [5]. Dabei spielte es keine Rolle, ob ein Kalziumantagonist vom Dihydropyridin(Nicardipin) oder Benzothiazepin-Typ (Diltiazem) eingesetzt wird. Eine interessante Beobachtung war, dass die Kombination von zwei Vasodilatatoren, nämlich einem Kalziumantagonisten und einem Nitrat (Nitroglyzerin), eine additive Wirkung auf die Vasodilatation der normalen und stenotischen Koronargefässe bewirkt [5]. Offenbar wird keine maximale Koronardilatation mit der alleinigen Verabreichung eines Kalziumantagonisten erzielt. Die unterschiedliche Wirkungsweise der einzelnen Substanzen bietet eine teilweise Erklärung für diese Ergebnisse: Kalziumantagonisten reduzieren den Kalziumeinstrom in die glatte Gefässmuskelzelle, während Nitroglyzerin das cGMP in der Gefässmuskulatur erhöht. Diese gemeinsame Wirkung auf die glatte Gefässmuskulatur der normalen und angiographisch veränderten Koronararterien scheint für die maximale Vasodilation verantwortlich zu sein. Die genaue Wirkung der Kalziumantagonisten auf das Endothel bzw. die koronare Vasomotorik ist noch nicht genau bekannt. Ein möglicher Mechanismus liegt einerseits in der direkten Wirkung dieser Substanzen auf die endotheliale Funktion über die Stimulierung der NO-Synthase [15] bzw. der Freisetzung des NO [16,17,18] oder in einer verminderten Wirkung von Endothelin-1 auf die Gefässe [19], aber andererseits werden auch Endothel- bzw. NO-unabhängige vasodilatierende Systeme aktiviert [20].

Eine Verbesserung der Vasomotorik im stenotischen Koronarsegment kann auch nach erfolgreicher PTCA beobachtet werden [6]. Die belastungsinduzierte koronare Vasokonstriktion wurde so nach erfolgreicher PTCA aufgehoben (Abb. 4). Das identische Verhalten der Koronararterien unter Belastung bei Normound Hypertonikern im Bereich des ehemaligen PTCA-Segments lässt eine vergleichbare Wiederherstellung der Gefässantwort (oder des Endothels) in beiden Patientenkollektiven annehmen. Endovaskuläre Interventionen, wie sie die PTCA darstellt, erweitern das Gefässlumen. Ein sich daraus ergebender erhöhter laminarer «shear stress» begünstigt die Migration der Endothelzellen und somit die Reendothelialisierung mit Verbesserung der Endothelfunktion [21]. Histologische Untersuchungen über die Reendothelialisierung nach PTCA haben gezeigt, dass das Neoendothel ähnliche funktionelle Eigenschaften aufweist wie das normale Endothel, nur sind die Zellen des Neoendothels kleiner, anders geformt und verschieden ausgerichtet [22,23,24,25]. Nicht zuletzt spielt die anatomische Wiederherstellung des Endothels nach Entfernung eine wesentliche Rolle in der Erholung der koronaren Vasodilatation. Hayashi und Mitarbeiter [23] wiesen eine direkte Korrelation zwischen dem Ausmass der wieder endothelialisierten Gefässoberfläche mit dem Grad der Gefässdilatation nach.

Schlussfolgerung

Diese Befunde zeigen, dass die koronare Vasomotorik eine wichtige Rolle in der Regulation der Myokardperfusion spielt, indem die normalen Koronararterien unter Belastung dilatieren, während die stenosierten Gefässe sich zusammenziehen. Dies führt zu einer Minderperfusion des «ischämischen» Myokardareals (area at risk) und letztlich zu einer Verschlechterung der klinischen Symptomatik. Hauptursache für diese gestörte Vasomotorik ist die Endotheldysfunktion mit verminderter Bildung bzw. erhöhtem Verbrauch (oxidativer Stress) von Stickstoffmonoxid (NO) sowie die vermehrte adrenerge Stimulation der atherosklerotisch veränderten Gefässe durch die zirkulierenden Katecholamine. Gefässrelaxierende Medikamente können diese abnorme Vasomotorik normalisieren, aber auch perkutane koronare Interventionen können zu einer deutlichen Verbesserung der Gefässfunktion führen.