Positronen-Emissions-Tomographie in der Demenzdiagnostik

Abstract

Positron emission tomography (PET) in diagnosing dementia. The use of positron emission tomography (PET) for diagnosing dementia especially relies upon the PET tracer fluorodeoxyglucose (FDG-PET) and various tracers for detecting the presence of beta-amyloid deposits (amyloid-PET). Reduced cerebral glucose metabolism caused by nerve damages is assessed using FDG-PET. Different neurodegenerative disorders can be distinguished through the varying damage patterns they exhibit. If the amyloid-PET fails to detect the presence of plaques, the Alzheimer’s diagnosis is highly unlikely. Patients displaying normal cognitive behaviour may, however, frequently exhibit abnormal amyloid-PET results with increasing age. FDG-PET and amyloid-PET are incorporated as relevant biomarkers into the diagnostic criteria for neurodegenerative diseases. These tools thus help to increase diagnostic reliability and to detect early stages. Researchers deem this necessary, as neurodegenerative diseases may remain asymptomatic for decades and the initial appearance of symptoms is already preceded by considerable loss of synapses and neurons. Drug treatment is presently thought to be effective particularly during early stages. Amyloid-PET is well-suited for the early diagnosis of asymptomatic Alzheimer’s pathologies and its results serve as a selection criterion in clinical trials.

Einleitung

Demenz ist ein Syndrom, das durch einen Verlust von kognitiven Fähigkeiten gekennzeichnet ist, welcher dazu führt, dass Betroffene Unterstützung im Alltag benötigen [1,2]. Meist wird dieses Syndrom durch neurodegenerative Erkrankungen oder vaskulär bedingte Hirnschädigungen hervorgerufen. Mit Abstand am häufigsten ist hier bei den über Fünfundsechzigjährigen die Alzheimer-Demenz (AD). Zusammen mit den Mischformen mit vasku lärer Demenz macht sie über 70% der Fälle aus [3,4]. An zweiter Stelle stehen die vaskulären Demenzen gefolgt von der Demenz mit Lewy-Körperchen (DLB) [5]. Die Frontotemporalen Lobärdegenerationen (FTLD) haben bei den Demenzen mit frühem Beginn, d.h. vor dem 65. Lebensjahr, eine grosse Bedeutung. Sie sind hier ähnlich häufig wie die AD [6,7]. Bis anhin gibt es keine Behandlung, die den chronischen Verlauf der neurodegenerativen Erkrankungen stoppen kann. Daher wird der Ausschlussdiagnostik akut behandlungsbedürftiger Erkrankungen, wie beispielsweise eines Hirntumors, immer noch eine sehr grosse Bedeutung zugeschrieben. In ca. 10% der Demenzabklärungen lassen sich solche Fälle finden. In ca. 1% der Demenzabklärungen ergibt sich nach Behandlung tatsächlich eine deutliche Besserung [8]. Aufgrund der hohen Prävalenz der AD ist der positive Vorhersagewert der klinischen Diagnose AD für das tatsächliche Vorliegen einer Alzheimer-Pathologie mit 70–80% hoch. Klinikopathologische Studien zeigen aber, dass umgekehrt, wenn eine andere Diagnose als die einer AD gestellt wird, post mortem doch häufig eine Alzheimer-Pathologie vorliegt [9]. Mit der Entwicklung von PET-Liganden, die AmyloidPlaques im Gehirn nachweisen, lässt sich diese Alzheimer-Pathologie nun auch ante mortem sichtbar machen und so die diagnostische Sicherheit erhöhen [10].

In den letzten Jahren verschiebt sich der Fokus der Demenzdiagnostik hin zur Frühdiagnostik. Grund dafür ist einerseits der Wunsch mancher Patienten oder deren Angehörigen nach einer frühzeitigen Einordnung ihrer Beschwerden. Andererseits besteht in der Therapieforschung die Hoffnung, dass durch eine frühzeitige Diagnosestellung eine sogenannte krankheitsmodifizierende Therapie ermöglicht wird, die das Fortschreiten der Krankheit entscheidend verzögert oder sogar stoppt [11]. Fluorodesoxyglukose-Positronen-Emissions-Tomographie (FDG-PET) und Amyloid-PET erhöhen die diagnostische Genauigkeit in Frühstadien und könnten so einer wirksamen Therapie den Weg bereiten. Im folgenden Übersichtsartikel werden einführend die Klinik und das Krankheitsverständnis neurodegenerativer Erkrankungen dargestellt. Anschliessend wird die Bedeutung des PET für die Demenzdiagnostik, die Frühdiagnostik neurodegenerativer Erkrankungen sowie für die Perspektive einer krank heitsmodifizierenden Therapie betrachtet.

Klinische Bilder der häufigsten Demenzursachen

Um die PET-Diagnostik sinnvoll zu interpretieren, sind Kenntnisse der wichtigsten klinischen Bilder erforderlich. Die typische AD zeigt einen schleichenden Beginn und einen chronisch progredienten Verlauf. Zu Beginn finden sich vor allem Gedächtnisstörungen. Seltene Verlaufsformen sind die frontale Variante mit im Vordergrund stehender exekutiver Dysfunktion, die mit Sprachstörungen verbundene logopenische Variante der progressiven Aphasien sow ie die mit Störungen der visuellen Verarbeitung einhergehende posteriore Variante der AD [51].

Bei der vaskulären Demenz findet sich klinisch kein einheitliches Bild aufgrund der vielfältigen Schädigungsmuster.

Optische Halluzinationen, motorische Parkinsonsymptome und ein fluktuierendes Zustandsbild der kognitiven Leistungsfähigkeit sind die Kernsymptome der DLB. Charakteristisch sind zudem eine REM-Schlafstörung sowie eine schwere Unverträglichkeit von antidopaminergen Substanzen wie z.B. Neuroleptika. Unspezifischer, aber doch häufig vorkommend sind wiederkehrende Stürze, vegetative Störungen, depressive Symptomatik und Wahn oder Halluzinationen in anderen Sinnesmodalitäten [12].

Bei den FTLD werden die Verhaltensvariante und die Sprachvarianten unterschieden. Bei der Verhaltensvariante findet sich sozial unangemessenes, impulsives, unbedachtes oder rücksichtsloses Verhalten. Auch Apathie oder Trägheit, vermindertes Interesse an anderen Menschen, repetitive Verhaltensmuster und Veränderungen im Essverhalten treten auf. Kognitive Auffälligkeiten finden sich im Planen oder in der Fähigkeit zu abstrahieren [13]. Bei den progressiven Aphasien finden sich die nonfluente Form gekennzeichnet durch langsame Sprachproduktion mit kurzen einfachen Sätzen, die semantische Variante mit schwerer Beeinträchtigung des Benennens und des Sprachverständnisses sowie die logopenische Form, die durch Wortfindungsstörungen geprägt ist. Bei Letzterer findet sich häufig eine Alzheimer-Pathologie als Ursache [14].

Krankheitsverständnis der neurodegenerativen Erkrankungen

Zentrales Kennzeichen der neurodegenerativen Erkrankungen ist die Ablagerung unterschiedlicher missgefalteter Eiweissstrukturen, die zu einer Schädigung von Nervenzellen und letztendlich zu einem Untergang von synaptischen Verbindungen und Neuronen führt. Typische Eiweisse sind β-Amyloid, Tau, «Transactive response DNA binding protein of 43 kD» (TDP-43), «Fused in Sarcoma» (FUS) oder α-Synuklein. Häufig finden sich in Gehirnen von Demenzerkrankten mehrere dieser Eiweissablagerungen nebeneinander [15,16,17,18].

Bei der Alzheimer-Krankheit wird einer Störung des Stoffwechsels des Amyloid-β-Peptids (Abeta-Peptid) die ursächliche Rolle zugeschrieben [19]. Es ist unklar, ob diese durch eine erhöhte Produktion, einen verminderten Abbau oder eine verschlechterte Clearance aus dem Gehirn zustande kommt. Durch Bildung von Oligomeren kommt es zu einer Schädigung von Synapsen und zu Veränderungen im Stoffwechsel von Nervenzellen. Es kommt zur Freisetzung von zelltoxischen Substanzen aus der Mikroglia. Fibrilläre Amyloid-Strukturen lagern sich in dichteren Plaques ab, die teilweise von geschädigten Nervenzellen umgeben sind (neuritische Plaques). Das Cytoskelett der Nervenzellen und die mitochondriale Funktion werden beeinträchtigt. Tau, das norma lerweise am axonalen Transport beteiligt ist, lage rt sich in hyperphosphorilierter Form im Soma der Nervenzelle als Tanglematerial ab. Es kann freigesetzt werden und so von Zelle zu Zelle gelangen. Vaskuläre Schädigungen können diese Veränderungen mitbegünstigen [20].

Zwischen den ersten pathologischen Veränderungen und den ersten klinischen Symptomen liegen möglicherweise Jahrzehnte [21]. Post-mortem-Querschnittuntersuchungen zeigen bereits bei Zwanzigjährigen Ablagerungen von Tangles in der transentorhinalen Region. Zwischen dem 30. und 40. Lebensjahr finden sich zunehmend auch zerebrale Amyloidablagerungen [22]. Wenn erste kognitive Symptome auftreten, ist bereits ein grosser Anteil der synaptischen Verbindungen zu Grunde gegangen [23,24], und es findet sich ein Untergang von Neuronen, zum Beispiel im Nucleus basalis Meynert [25]. Davor findet sich demnach eine lange Phase, in der die Erkrankung klinisch stumm verläuft. In dieser Phase wäre theoretisch eine Sekundärprävention möglich.

Mit Biomarkern gelingt es, diese pathophysiologischen Zusammenhänge zu messen und abzubilden. Die Evidenz aus Studien führte zu einem hypothetischen Biomarkermodell der Alzheimer-Krankheit, nach der zuerst Veränderungen von Tau und Amyloid-β unabhängig voneinander auftreten, später aber die Amyloid-Pathologie die Tau-Pathologie akzeleriert. Diagnostisch nachweisbar ist zuerst eine Veränderung im Amyloid-Stoffwechsel (AmyloidPET, erniedrigtes Abeta-Peptid im Liquor) und unmittelbar folgend eine Erhöhung von Tau oder phosphoriliertem Tau im Liquor. In Stadien, die näher am Auftreten kognitiver Störungen sind, finden sich zuneh mend Anzeichen neuronaler Schädigung, zum Beispiel ein verminderter Glukosestoffwechel im FDG-PET oder eine Atrophie im MRI [26].

Mit Hilfe des Amyloid-PET konnten in longitudinalen Studien die langen zeitlichen Latenzen zwischen pathologischen Veränderungen und klinischen Symptomen bestätigt werden [27]. Die Ante-mortemNachweisbarkeit der zerebralen Amyloidablagerungen ermöglicht es, auch deren Auswirkungen auf die Hirnfunktion bei kognitiv Gesunden zu untersuchen. Tatsächlich konnte gezeigt werden, dass eine erhöhte Amlyoidablagerung mit einer veränderten neuronalen Aktivität einhergeht; sei es durch Induktion einer gestörten neuronalen Aktivität [28,29] oder kompensatorisch [30,31]. Erste Hinweise finden sich auch auf eine Veränderung der Gewebsintegrität [32].

FDG PET in der Differential und Frühdiagnose der häufigsten Demenzursachen

Der anerkannte Nutzen des FDG-PET in der Demenzdiagnostik führte dazu, dass seit 2014 in der Schweiz die Kosten für ein FDG-PET erstattet werden. Voraussetzungen hierfür sind ein Einsatz zur Abklärung einer Demenz als weiterführende Untersuchung in unklaren Fällen nach Vorabklärungen durch Spezialärzte. Zudem sollte das Alter der Patienten 80 Jahre nicht überschreiten, der MMSE-Testwert sollte mindestens 10 Punkte betragen und die Dauer der Demenz bis zur Indikationsstellung zum PET unter 5 Jahren liegen. Auch sollte keine ähnliche Untersuchung mit PET oder SPECT vorausgegangen sein (Anhang 1 KLV Punkt 9.2).

Das FDG-PET kann den regionalen Zuckermetabolismus und somit indirekt neuronale Aktivität nachweisen. Je nach neurodegenerativer Erkrankung zeigt sich ein charakteristisches Bild reduzierter neuronaler Aktivität als Ausdruck eines Untergangs von Neuronen und Verlustes von Synapsen [33,34]. Bei der typischen amnestischen Form der AD findet sich ein bilateraler temporaler und parietaler Hypometabolismus [35,36,37]. Das Ausmass der kognitiven Defizite, beispielsweise gemessen mit der CERADTestbatterie, korreliert mit dem Ausmass des Hypometabolismus in bestimmten Regionen [38]. Hochrelevant ist das FDG-PET in der Differentialdiagnose von FTLD und AD [39]. Auch eine gute Abgrenzung von der DLB, die im Gegensatz zur AD okzipitalen Hypometabolismus zeigt, wurde beschrieben [40]. Aufgrund der ähnlichen Häufigkeiten der FTLD und der AD bei den Demenzkrankheiten vor Beginn des 65. Lebensjahres stellt sich diese differentialdiagnostische Fragestellung vor allem in dieser Altersgruppe [6,7]. Zur Diagnostik ist zu beachten, dass die FTLD keine homogene pathologische Gruppe bilden, sondern durch Ablagerung verschiedener Eiweisse hervorgerufen werden. Es finden sich Ablagerungen verschiedener Proteine, z.B. Tau, TDP-43, FUS [15]. Ein weiterer möglicher Einsatzpunkt des FDG-PET ist die Frühdiagnostik im Stadium der leichten kognitiven Störung (Mild Cognitive Impairment [MCI]). Ein MCI äussert sich in einer vom Patienten oder einer anderen Person wahrgenommenen kognitiven Beeinträchtigung, die in einer Testung objektiviert wird, aber nicht dazu führt, dass der Patient in der Alltagsgestaltung auf Hilfe angewiesen ist [41]. Eine Metaanalyse zeigte, dass die tatsächliche Entwicklung einer Demenz aus einem MCI im Schnitt bei 30% liegt [42]. Mit Hilfe des FDG-PET lässt sich diese Vorhersage verbessern [43]. Verschiedene quantitative und qualitative Auswertmethoden kommen hier zur Anwendung. Eine hervorragende Übersichtsarbeit über die diversen Auswertmethoden berichtet eine Spezifität von 74% und eine Sensitivität von 76% über alle Methoden hinweg. Für die visuelle Auswertung wurde eine Sensitivität von 94% berichtet [44]. Eine Metaanalyse zum Thema kam zu vergleichbaren Ergebnissen [45].

Amyloid PET in der Differential und Frühdiagnose der häufigsten Demenzursachen

Erstmalig konnte mit Hilfe des PET-Tracers ¹¹C-Pittsburgh Compound B (PiB) die Plaque-Pathologie der Alzheimer-Krankheit ante mortem am Menschen zuverlässig abgebildet werden [46]. Neben PiB, das aufgrund seiner kurzen Halbwertszeit auf spezia lisierte Zentren mit einem Zyklotron beschränkt blieb, wurden diverse ¹⁸F-Tracer entwickelt, die aufgrund ihrer längeren Halbwertszeit breit in der Diagnostik eingesetzt werden können. Eine erste Substanz, ¹⁸FFlorbetapir (Amyvid™), ist in der Schweiz bereits zugelassen, wird derzeit aber nicht von der Krankenkasse bezahlt. Weitere Substanzen, beispielsweise ¹⁸F-lutemetamol (Vizamyl™, die ¹⁸F-Nachfolgeversion von PiB, sind bereits in den USA zugelassen.

Ein Problem der Amyloid-Tracer ist, dass sie zwar hochspezifisch für die Alzheimer-Pathologie sind, aber die Alzheimer-Pathologie nicht immer mit klinischen Symptomen assoziiert ist.

Das Phänomen der Zunahme der Alzheimer-Pathologie mit dem Alter, auch bei klinisch unauffälligen Personen, ist lange von Post-mortem-Untersuchungen bekannt [47].

Dies wirkt sich negativ auf die Spezifität des Amyloid-PET in der Abgrenzung der AD von unauffälligen Personen aus. Über mehrere Studien hinweg zeigte sich im Schnitt bei 25–30% der Gesunden ein auffälliges PiB-PET. In der Gruppe der 60–70-Jährigen sind es ca. 10%, bei den 70–80-Jährigen ca. 25–30% und bei den über 80-Jährigen über 50% [48,49]. Interessanterweise sind das Vorhandensein eines oder zwei der Apolipoprotein-E-epsilon4-Allele (Risikoallel für AD) oder ein subjektives Gefühl einer zunehmenden Vergesslichkeit am besten geeignet, ein auffälliges Amyloid-PET bei Gesunden vorherzusagen [50].

Aufgrund der hohen Sensitivität, insbesondere des visuellen Ratings, eignet sich das Amyloid-PET sehr gut zur Ausschlussdiagnostik einer AlzheimerPathologie [48]. Zur Auswertung wird die visuelle Einschätzung durch einen auf die Befundung trainierten PET-Experten empfohlen.

Bei atypischen Bildern der Alzheimer-Krankheit eignet sich das Amyloid-PET zum Nachweis der Alzheimer-Pathologie, ebenso bei den Formen, bei denen die Alzheimer-Krankheit gemischt mit anderen Pathologien vorkommt [51]. So zeigt sich beispielsweise in der überwiegenden Zahl der DLB eine begleitende Alzheimer-Pathologie [18]. Daraus lässt sich auch gleich folgern, dass das Amyloid-PET für die Differenzierung einer AD von einer DLB nicht geeignet ist.

Zum differentialdiagnostischen Nutzen des AmyloidPET in der Abgrenzung einer Demenz von psychiatrischen Erkrankungen, beispielsweise einer Depression, gibt es derzeit kaum Daten. Gegen einen Nutzen spricht hier möglicherweise die hohe Anzahl von Gesunden mit auffälligem Amyloid-PET. Erschwert wird dies noch dadurch, dass Depressionen das Demenzrisiko per se erhöhen und auch einer Demenzentwicklung zeitnah vorausgehen können [52]. Im Stadium der leichten kognitiven Störung kommt dem Amyloid-PET eine wichtige prognostische Bedeutung zu [45]. Patienten mit einem negativen Amyloid-PET entwickeln in den seltensten Fällen eine AD [48,53].

Der Nachweis einer Alzheimer-Pathologie bei klinisch unauffälligen Personen stellt klar einen Risikofaktor für die spätere Entwicklung kognitiver Störungen dar, wenn der Vergleich mit ebenfalls Gesunden ohne auffällige Alzheimer-Pathologie gezogen wird [51,53]. Zum Einsatz der Amyloidbildgebung wurde eine Task-Force gegründet, die beschreibt, wann der Einsatz dieser neuen Technologie nutzbringend ist. Die Grundvoraussetzungen für den nutzbringenden Einsatz sind: (a) eine Klage über kognitive Einschränkungen, die durch Testung objektiviert wurde; (b) Alzheimer als mögliche Ursache der kognitiven Einschrän kungen, jedoch mit verbleibender diagnostischer Unsicherheit, auch nach umfassender Abklärung durch einen Demenzspezialisten; (c) die Erwartung, dass die durch die Diagnostik gewonnene Kenntnis über Vorhandensein oder Nichtvorhandensein der Amyloidpathologie die diagnostische Sicherheit oder die Behandlung des Patienten beeinflusst.

Sinnvoll wäre ein Einsatz bei Patienten mit persistierender oder fortschreitender diagnostisch ungeklärter leichter kognitiver Störung; Patienten mit möglicher atypischer Präsentation einer AD; Patienten mit Verdacht auf eine gemischte Pathologie sowie Demenzen mit frühem Beginn.

Nicht empfohlen wird der Einsatz bei der typischen AD mit spätem Beginn, bei asymptomatischen Patienten oder solchen, bei denen die Beschwerden nicht objektivierbar waren. Hierzu zählen auch asymptomatische Patienten mit einem genetischen oder familiären Risiko. Zudem wird vom Einsatz in Zusammenhang mit Eignungsfragen oder versicherungsrechtlichen Fragen abgeraten.

Da bei den neurodegenerativen Erkrankungen die medikamentösen therapeutischen Optionen begrenzt sind, stellt sich immer die Frage nach dem Nutzen einer solchen diagnostischen Intervention. Sie kann je nach Resultat bewirken, dass eine Therapie mit Antidementiva eingesetzt oder eben verworfen wird. Sie kann das Vertrauen des Arztes und der Betroffenen in die Diagnose erhöhen. In den meisten Fällen besteht hier der Wunsch, früh Klarheit über die Diagnose einer AD zu haben. Die diagnostische Intervention kann zudem wegweisend für die Abklärung sein. Ein negativer Amyloid-PET-Scan sollte beispielsweise spezifische Abklärungsschritte im Hinblick auf Nicht-AD-Diagnosen nach sich ziehen [54,55].

Die Bedeutung von strukturellem MRI und Liquorbiomarkern

Neben dem FDG- und Amyloid-PET sind das strukturelle MRI und die Liquorbiomarker am besten in der Demenzdiagnostik etabliert. MRI und Liquorpunktion werden traditionell zur Ausschlussdiagnostik eingesetzt. Im MRI dient ein typisches Atrophiebild zur Differentialdiagnose. Bei der typischen amnestischen Form der AD zeigt sich eine mediotemporale Atrophie [56]. Mit Hilfe des Scheltens-Rating kann diese visuell quantifiziert werden [57]. Für die Abgrenzung von Patienten mit AD von Gesunden wurden über mehrere Studien hinweg eine Spezifität von 79% und eine Sensitivität von 70% beschrieben [44]. Für die Diagnose einer vaskulären Demenz ist der bildgebende (CT oder MRI) Nachweis einer Läsion obligat, die mit der beschriebenen kognitiven Symptomatik in einem plausiblen funktionellen und idealerweise zeitlichen Zusammenhang steht [58,59]. Bei den FTLD werden je nach klinischem Bild typische Atrophiemuster im MR gefunden. Diese können in manchen Fällen auch Hinweise auf die zugrundeliegende Pathologie geben [60]. Bei der DLB stellt der MRI-Befund relativ gut erhaltener mediotemporaler Strukturen zusammen mit einer generalisierten Atrophie ein unterstützendes Merkmal dar [56].

Der typische Liquorbefund der Alzheimer-Krankheit zeigt unauffällige Routineparameter, ein er niedrigtes Abeta-Peptid (v.a. Aβ42), ein erhöhtes Gesamt- Tau-Protein sowie ein erhöhtes phosphorilier tes Tau-Protein. Das phosphorilierte Tau (p-Tau) ist spezifischer für die AD, Gesamt-Tau ist allgemein stark bei Neuronenuntergang erhöht, z.B. bei der Creutzfeldt-Jakob-Krankheit oder auch nach einem Schlaganfall [61].

Aβ42-Peptid korreliert negativ mit dem Signal des Amyloid-PET und kann somit als ein indirekter Parameter zur Bestimmung der Amyloid-Pathologie gesehen werden [62]. Die Erhöhung des p-Tau ist mit der Krankheitsprogression assoziiert [63]. Hohe Werte zeigen hier eher eine rasche Progression an. Proble me der Liquorbiomarker sind die relative Invasi vität der Methodik. Zudem bestehen eine hohe An fälligkeit für präanalytische Störfaktoren und ein grosser Bedarf nach methodischer Standardisierung [64,65].

Ein Nutzen der Liquormarker zur Frühdiagnostik, d.h. im Stadium der leichten kognitiven Störung, ist belegt. In einer Metaanalyse zeigte die kombinierte Messung von Tau/p-Tau und Aβ42 eine Sensitivität von 85% und eine Spezifität von 70% für die Vorhersage einer Progression in eine AD [66].

Amyloid und FDG PET in diagnostischen Empfehlungen

Mit dem Ziel einer exakteren Diagnostik und um Frühstadien, insbesondere der Alzheimer-Krankheit, abzubilden, wurden in den letzten Jahren verschiedene diagnostische Empfehlungen entwickelt, die Befunde der beschriebenen etablierten Biomarker integrieren.

Kriterien zur Alzheimer Krankheit

Bei der Alzheimer-Krankheit sind dies die diagnostischen Empfehlungen der internationalen Arbeitsgruppe (IWG) [51,67,68] und die der Alzheimer- Vereinigung / «National Institutes on Aging» der USA [2,69,70].

Die letzte Revision der IWG-Kriterien, die sich in erster Linie als Forschungskriterien definieren, legt grossen Wert auf die Unterscheidung zwischen diagnostischen Markern, die auch als pathophysiologische Biomarker (Amyloid-PET, p-Tau, Aβ42) bezeichnet werden, und Progressionsmarkern, die auch als topographische Marker oder «Flussabwärts»-Marker bezeichnet werden (FDG-PET, MRI). Pathophysiologische Marker zeichnen sich demgemäss dadurch aus, dass sie die tatsächlich vorhandene Pathologie widerspiegeln. Sie sind auch im asymptomatischen Stadium der Erkrankung auffällig und nicht unbedingt streng mit dem Schweregrad der Erkrankung korreliert. Sie eignen sich besonders zur Entscheidung, ob ein Patient in eine Medikamentenstudie eingeschlossen wird, die auf die Beeinflussung der Pathologie abzielt.

Progressionsmarker sind weniger spezifisch für die zugrundeliegende Pathologie, korrelieren aber besser mit dem Schweregrad der Erkrankung. Sie haben eine wichtige prognostische Bedeutung im Bezug auf den klinischen Verlauf der Erkrankung. In den asymptomatischen Stadien können diese unauffällig sein. Operationalisiert werden in den Diagnosekriterien der IWG (IWG-2-Kriterien) die typische AlzheimerKrankheit, die atypische Alzheimer-Krankheit, die Alzheimer-Krankheit gemischt mit DLB oder vaskulärer Hirnschädigung und die präklinischen Stadien der Alzheimer-Krankheit.

Stark zusammengefasst kann eine typische Alzheimer-Krankheit dann diagnostiziert werden, wenn ein typisches klinisches Bild mit schleichendem Verlauf und charakteristischen Gedächtnisstörungen vorliegt, und wenn sich entweder ein positiver Amyloid-PET-Befund, eine typische CSF-Biomarkerkombination (hohes p-Tau und erniedrigtes Aβ42) oder eine autosomal-dominante Alzheimer-Mutation findet. Zudem sollte die Ausschlussdiagnostik keine Hinweise auf eine andere Krankheit ergeben. Eine Alltagsbeeinträchtigung im Sinne einer Demenz wird für die Alzheimer-Diagnose nicht gefordert.

Bei der atypischen Alzheimer-Krankheit findet sich ein charakteristisches Bild einer atypischen Präsentation. Bei der posterioren Variante werden noch die biparietale Variante mit vorwiegender Beeinträchtigung der Visuokonstruktion und die okzipitotemporale Variante mit vorwiegender Störung der visuellen Wahrnehmung und Verarbeitung unterschieden. Ansonsten stimmen die Kriterien mit denen der typischen Alzheimer-Krankheit überein.

Das Amyloid-PET nimmt somit in diesen Kriterien eine Sonderstellung ein, da es als alleiniger diagnostischer Biomarker zusammen mit der Klinik eine Alzheimer-Diagnose festlegen kann. Bei der gemischten Form müssen ein typisches oder atypisches Alzheimer-Bild mit auffälligen diagnostischen Biomarkern gemeinsam mit starken Hinweisen auf eine vaskuläre Hirnschädigung oder auf eine DLB vorkommen.

Die Kriterien für die präklinische Form sind das Fehlen einer Symptomatik sowie entweder auffällige diagnostische pathophysiologische Biomarker («asymptomatische Personen mit erhöhtem Risiko») oder das Wissen um eine autsomal-dominante Mutation («präsymptomatische Personen») [52].

Die Kriterien der Alzheimer-Vereinigung/«National Institutes on Aging» der USA [2,69,70] folgen mehr der klassischen klinischen Einteilung zur Diagnose der Alzheimer-Krankheit. Es wurden Kriterien zur Alzheimer-Demenz [2], eines MCI aufgrund einer Alzheimer-Krankheit [69] und zur präklinischen Alzheimer-Krankheit publiziert [70]. Die Unterscheidung der Biomarker erfolgt in Amyloid-Marker (Amyloid-PET, Aβ42 im Liquor) und Marker einer neuronalen Schädigung (Atrophie im MRI, Hypometabolismus im FDG-PET, p-Tau), die in den Kriterien gleichberechtigt behandelt werden

Bei der Klassifizierung der AD steht die klinische Diagnose weiterhin im Fokus. Sind sowohl Amyloid- und Schädigungsmarker auffällig, wird dies als star ke Evidenz für den pathophysiologischen Prozess und hohe Biomarkerwahrscheinlichkeit für eine AD gewertet. Sind Amyloid-Marker oder Schädigungsmarker auffällig und die anderen nicht getestet, wird dies als mittlere Biomarkerwahrscheinlichkeit gewertet. Widersprechen sich die Amyloid- und Schädigungsmarker, wird dies als nicht informativ bezeichnet. Sind sowohl Amyloid- als auch Schädigungsmarker unauffällig, spricht dies gegen eine AD [2]. Die Kriterien zur Diagnose eines MCI aufgrund von Alzheimer sind analog zu den Kriterien für die Alzheimer-Demenz gestaltet [69].

Die fehlenden Angaben zur Gewichtung der Marker erschweren die klinische Anwendbarkeit dieser Richtlinie. In der Realität bleibt es daher dem Arzt überlassen, seine Kenntnisse zu Sensitivität und Spezifität der einzelnen Biomarker in die diagnostische Entscheidung einfliessen zu lassen.

Bei der präklinischen (asymptomatischen) Form werden, analog zur hypothetischen Biomarkersequenz der Alzheimer-Krankheit, verschiedene Stadien unterschieden. Im Stadium eins der asymptomatischen zerebralen Amyloidose sind lediglich die Amyloidmarker auffällig. Stadium zwei zeigt zusätzlich auffällige Schädigungsmarker und Stadium drei zudem subtile kognitive Auffälligkeiten. Dies können Schwierigkeiten mit sehr anspruchsvollen Tests oder eine individuelle Verschlechterung bei wiederholter neuropsychologischer Testung sein [70].

Demenz mit Lewy Körperchen

FDG- oder Amyloid-PET spielen bei den diagnostischen Kriterien zur DLB eine untergeordnete Bedeutung. Im Vergleich zur AD findet sich bei der DLB im FDG-PET häufig ein zusätzlicher okzipitaler Hypometabolismus [40]. Die meisten Patienten mit DLB zeigen auch ein auffälliges Amyloid-PET [71,72]. Als nuklearmedizinische Methode ist das Dopa mintransporter-Imaging, zum Beispiel in Form des ¹²³IFP-CIT-SPECT, in der Diagnostik der DLB etabliert [73]. Für diese Untersuchung alleine lag die Sensitivität bei 78% und die Spezifität bei 90%, validiert an der rein klinischen Diagnose einer wahrscheinlichen DLB [74]. In den Konsensuskriterien zur Diagnose der DLB wird eine Verminderung dieses Signals als stark hinweisgebendes Kriterium für eine DLB gesehen. Zusammen mit einem der Kernkriterien oder stark hinweisenden Kriterien (REM-Schlafstörung, Empfindlichkeit gegen antidopaminerge Substanzen) der Erkrankung reicht ein solcher Nachweis für die Diagnose einer wahrscheinlichen DLB aus [12].

Frontotemporale Lobärdegenerationen

Bei den neu definierten Kriterien zur Verhaltensvariante der FTLD kann aufgrund des typischen klinischen Bildes eine mögliche Verhaltensvariante diagnostiziert werden. Eine wahrscheinliche Verhaltensvariante benötigt neben einem dokumentierten klinischen Fortschreiten der Erkrankung zusätzlich den Nachweis einer frontalen und/oder anterioren temporalen Atrophie im MRI oder einen Hypometabolismus im FDG-PET in dieser Region [13]. Das FDGPET scheint sensitiver. Patienten mit einer Verhaltensvariante der FTLD, die keine Auffälligkeiten in der strukturellen Bildgebung hatten, zeigten doch zu einem hohen Prozentsatz charakteristische Auffälligkeiten im FDG-PET [75]. Das Amyloid-PET findet in den Kriterien zur Verhaltensvariante als Ausschlusskriterium Erwähnung—als Biomarker, der stark auf eine Alzheimer-Krankheit hindeutet [13]. Hier sollte dann in Anlehnung an die IWG-2-Kriterien bei typischem Bild eher eine frontale Variante der Alzheimer-Krankheit diagnostiziert werden [51]. Bei der neuen Klassifikation der progressiven Aphasien werden ebenso vor allem das strukturelle MRI und das FDG-PET zur Diagnostik herangezogen.

Sind diese auffällig, wird die klinische Diagnos als zusätzlich durch die Bildgebung unterstützte Diagnose bezeichnet. Bei der nonfluenten Aphasie finden sich die Auffälligkeiten vor allem linksseitig im Gyrus frontalis inferior, in der Insula und im prämotorischen und supplementärmotorischen Kortex. Bei der semantischen Variante ist bilateral, links meist stärker als rechts, der anteriore Temporallappen betroffen. Bei der logopenischen Variante sind die Hirnregionen im Bereich des linken temporoparietalen Übergangs betroffen [14]. Ein positives Amyloid-PET würde bei der logopenischen Aphasie auf die Sprachvariante der AD hindeuten [51].

Ein spezifischer Nachweis der Pathologie ist bei den FTLD bis anhin nicht möglich. Zum Nachweis von Tau, das bei einem Teil dieser Erkrankungen eine Rolle spielt, sind PET-Liganden in der fortgeschrittenen klinischen Entwicklung [76,77].

Perspektive der Demenzprävention

Der Einsatz der PET-Diagnostik ist bereits jetzt aufgrund der Erhöhung der diagnostischen Sicherheit empfehlenswert. Mit der Entwicklung pathologiespezifischer krankheitsmodifizierender Medikamente würde die Bedeutung der PET-Diagnostik nochmals deutlich zunehmen.

In den letzten Jahren wurden vor allem Substanzen getestet, die darauf abzielen, die Produktion von β-Amyloid zu vermindern (γ- und β-Sekretase-Inhibitoren) oder dieses aus dem Gehirn zu entfernen (v.a. aktive und passive Immunisierung). Pathologische Studien zeigten, dass Alzheimer-Patienten nach aktiver Immunisierung deutliche Anhaltspunkte für eine Plaque-Clearance hatten. Retrospektiv liess sich jedoch kein günstiger klinischer Effekt ausmachen [79]. Wie bereits ausgeführt, akku muliert die Alzheimer-Patholgie über Jahrzehnte. Es wurde daher postuliert, dass die Substanzen womöglich zu spät im Krankheitsprozess eingesetzt werden und ein Paradigmenwechsel hin zu einer Frühintervention gefordert wird [11]. Eine Studie zur passiven Immunisierung mit Solanezumab bei leichter bis mittelgradiger AD war betreffend die pri mären Studienendpunkte negativ. Es gab jedoch Hinweise auf günstige Effekte bei leichter AD [80]. Bis anhin nur auf Kongressen oder Pressekonferenzen publizierte Ergebnisse anderer Substanzen zur passiven Immunisierung deutenebenfalls in die Richtung einer möglichen Wirksamkeit bei leichter AD (www.Alzforum.org). Aktuell stellen daher Patienten mit leichter kognitiver Störung und auffälligem Amyloid-PET eine wichtige Zielgrup pe klinischer Studien dar.

Ein Beispiel für eine laufende Studie zum Versuch einer Intervention im asymptomatischen Stadium ist das A4-Trial, bei dem über 1000 asymptomatische Patienten 3 Jahre mit 400 mg Solanezumab i.v. oder Plazebo behandelt werden. Der Einschluss erfolgt auf der Basis eines auffälligen Amyloid-PET. Der Abschluss dieser Studie ist für 2020 geplant, so dass sich bereits dann möglicherweise zeigen wird, ob das Konzept der Frühintervention erfolgreich ist (ClinicalTrials.gov; Identifier: NCT02008357). Parallel werden Substanzen gesucht, die hinsichtlich Hirngängigkeit, Effektorfunktion und Verträglichkeit optimiert sind [81] und zugleich ähnliche Strategien gegen andere schädliche Eiweisse, wie z.B. Tau, entwickeln [82]. So erscheint die Vision einer Prävention der Alzheimer-Krankheit vom gegenwärtigen Standpunkt nicht unrealistisch.

Die Stärke der PET-Diagnostik in diesem Zusammenhang ist, dass derzeit nur sie die molekulare Ebene neurodegenerativer Erkrankungen sichtbar machen kann. Beim Vorhandensein entsprechender Tracer zum Nachweis beispielsweise von Tau, α-Synuklein oder TDP-43 könnte sie ein differentielles Bild der therapeutisch anzugehenden Hirnpathologie liefern.