Plättchenhemmung Durch Thienopyridine beim Akuten Koronarsyndrom und nach Perkutaner Koronarer Intervention—Praktische Empfehlungen

Summary

Thienopyridine platelet antagonists in acute coronary syndrome and after PCI – practical recommendations.

The acute coronary syndrome comprises the clinical spectrum of unstable angina and myocardial infarction which may be associated with arrhythmia, heart failure, or even death. The pathophysiological background of the acute coronary syndrome is generally a coronary plaque rupture or erosion with thrombosis and subsequent subtotal or total vessel occlusion. The in-hospital management depends on the risk for associated morbidity and mortality. Clinical features (symptoms, cardiovascular risk factors, age, previous infarction or revascularisation, and Killip class) as well as troponin I/T tests and electrocardiography (ECG) are used for risk stratification. A low-risk patient (angina resolved, normal ECG and repeatedly negative troponin tests) may undergo non-invasive stress testing during the initial hospitalization to exclude myocardial ischaemia. In presence of an acute coronary syndrome with ST-segment depression or T-wave inversion, clopidogrel can be given (300 mg immediately, followed by 75 mg once daily) in addition to acetylsalicylic acid (75–325 mg once daily), based on the results of the CURE-study. When used with acetylsalicylic acid, clopidogrel reduced the risk of subsequent coronary events, stroke or death in patients with acute coronary syndromes. The drug's benefits emerge within hours of administration and continue for at least 1 year when patients are treated daily after hospital discharge. Bed rest, oxygen, anti-thrombins (heparin, low-molecular or unfractioned), nitrates, and beta-blockers remain the basic therapy of acute coronary syndromes. Statins should be initiated early as an important part of secondary prevention of atherosclerotic vascular disease. In case of previous statin therapy, statins should not be withdrawn. In high-risk patients such as those with a positive troponin-test or refractory angina, an invasive approach with percutaneous coronary intervention (PCI) is indicated, if indicated with the use of a GP IIb/IIIa antagonist. Clopidogrel may cause increased bleeding, if surgical revascularization becomes required. Thus, clopidogrel should be stopped as a rule at least 5 days prior to elective surgery. The long-term continuation of clopidogrel (up to 12 months) after an acute coronary syndrome is of benefit if the patient is treated conservatively and even greater when the patient undergoes a PCI. In the CREDO-trial, a loading dose of clopidogrel given at least 6 hours before coronary intervention reduced the combined end-points (death, myocardial infarction and urgent traget vessel revascularization). In classical myocardial infarction associated with ST-segment elevation or new left-bundle brunch block the use of clopidogrel is currently evaluated in clinical studies.

Zusammenfassung

Als akutes Koronarsyndrom bezeichnet man das klinische Spektrum pektanginöser Thoraxschmerzen, das von der instabilen Angina pectoris bis zum Myokardinfarkt reicht. Akute Koronarsyndrome entstehen meist aufgrund einer Thrombose auf dem Boden einer rupturierten oder erodierten atherosklerotischen Plaque. Durch den nachfolgenden subtotalen oder totalen Verschluss einer Koronararterie kommt es zu klinischen Auswirkungen, die von der stummen Ischämie zur instabilen Angina pectoris bis zum akuten Myokardinfarkt mit Arrhythmien, Herzinsuffizienz oder sogar Tod reichen können. Die Therapie des akuten Koronarsyndroms erfolgt unter Hospitalisationsbedingungen und richtet sich nach dem vorliegenden Risiko. Die Risikostratifizierung beruht auf der Anamnese (kardiovaskuläre Risikofaktoren, Alter, erlittener Myokardinfarkt oder frühere Revaskularisation), der aktuellen Klinik (Schmerzanamnese, Killip-Klasse), dem EKG und Troponin-Test. Ein Patient mit geringem Risiko (sistierter Thoraxschmerz mit normalem EKG und wiederholt negativem Troponin) kann noch während der Hospitalisation einem nicht-invasiven Stress-Test zum Ausschluss einer myokardialen Ischämie unterzogen und gegebenenfalls ambulant betreut werden. Beim akuten Koronarsyndrom mit ST-Strecken-Senkung oder T-WellenInversion im EKG oder erhöhtem Troponin (hohes Risiko) sollte aufgrund der CURE-Studie Clopidogrel eingesetzt werden (Aufsättigungsdosis 300 mg per os, dann 75 mg/d, zusätzlich zu Azetylsalizylsäure, initial 250–500 mg i.v., dann 100 mg/d). In Kombination mit Azetylsalizylsäure reduziert Clopidogrel das Risiko für koronare Ereignisse, Schlaganfälle und Tod bei Patienten mit akutem Koronarsyndrom. Der Nutzen der Clopidogrel-Behandlung ist innerhalb von Stunden nachweisbar und hält mindestens ein Jahr an, wenn die Patienten nach der Hospitalisation weiterbehandelt werden. Daneben bilden Bettruhe, Sauerstoff, Antithrombine (Heparin oder niedermolekulares Heparin), Nitrate und Betablocker die Basistherapie. Statine sollten ebenfalls früh verabreicht werden; eine bereitbestehende Statin-Therapie sollte nicht gestoppt werden. Bei hohem Risiko oder refraktärer Ischämie ist ein invasives Vorgehen mit perkutaner koronarer Intervention, wenn indiziert unter dem Schutz eines GlykoproteinIIb/IIIa-Inhibitors, angezeigt. In der CUREStudie war dabei eine Clopidogrel-Vorbehandlung von Vorteil. Vor einer elektiven aortokoronaren Bypass-Operation sollte Clopidogrel in der Regel 5 Tage vorher gestoppt werden, um Blutungskomplikationen zu vermindern. Eine Langzeitbehandlung mit Clopidogrel (3–12 Monate) nach einem akuten Koronarsyndrom hat bei der konservativen als auch bei der interventionellen Behandlung einen Nutzen. In der CREDO-Studie war die Gabe einer Ladungsdosis (6–24 Stunden vor der interventionellen Behandlung) von Vorteil mit einer signifikanten Reduktion der kombinierten Endpunkte (Mortalität, Herzinfarkt, notfallmässige Revaskularisation). Beim klassischen Infarkt mit ST-Hebung oder neu aufgetretenem Linksschenkelblock im EKG ist der Nutzen von Clopidogrel unbelegt und wird gegenwärtig in klinischen Studien untersucht.

Einleitung

Akute Koronarsyndrome entstehen aufgrund einer Thrombose auf dem Boden einer rupturierten oder erodierten atherosklerotischen Plaque. Durch die nachfolgende subtotale oder totale Okklusion der Koronararterie kommt es zu klinischen Folgeerscheinungen, die von der stummen Ischämie zur instabilen Angina pectoris bis zum akuten Myokardinfarkt reichen können [1, 2]. Je nach Lokalisation und Schweregrad der Thrombose kommt es zur Stabilisierung und muralen Thrombus-Organisation, die einen wesentlichen Schritt in der Progredienz der Atherothrombose darstellt, oder zur Nekrose der versorgten Herzmuskelzellen mit Arrhythmien, Herzinsuffizienz oder sogar Tod. Therapeutische Strategien der Thrombosehemmung stehen deshalb im Mittelpunktder erfolgreichen Behandlung akuter Koronarsyndrome (Figure 1).

Biologie akuter Koronarsyndrome

An der Entstehung einer Thrombose auf einer rupturierten koronaren Plaque sind eine Vielzahl von Faktoren beteiligt [2]. Eine grosse Rolle spielt die chronische Schädigung des Gefässendothels durch kardiovaskuläre Risiko faktoren wie Hypercholesterinämie, Diabetes mellitus, Rauchen und Hypertonie, die das Gleichgewicht biologisch aktiver Substanzen stören und so die verwundbare Grundlage für ein akutes Koronarereignis schaffen. Besonders empfindlich sind Plaques mit einer dünnen fibrotischen Kappe, einem grossen lipidhaltigen Kern und hohem Gehalt an inflammatorischen Zellen. Die akute Plaque-Rupturist nicht ein rein mechanisches Geschehen, sondern wird durch entzündliche Vorgänge mitverursacht.

Klinik akuter Koronarsyndrome

Als akutes Koronarsyndrom bezeichnet man das klinische Spektrum pektanginöser Thoraxschmerzen, das von der instabilen Angina pectoris bis zum Myokardinfarkt reicht (Abb 2) [3, 4]. Die instabile Angina pectoris wird durch neu aufgetretene, stärkere oder in Ruhe auftretende pektanginöse Thoraxschmerzen mit oder ohne EKG-Veränderungen (T-WellenInversion, ST-Strecken-Senkung) charakterisiert. Die Abgrenzung zum Myokardinfarkt erfolgt durch biochemische Marker der Myokardschädigung (Kreatinkinase >2mal oberer Normwert mit assoziiertem CK-MB-Anstieg oder Troponin über Normwert: Mikronekrose). Beim Myokardinfarkt wird zwischen NichtST-Hebungsund ST-Hebungs-Infarkt unterschieden (Figure 2) [4].

Risikostratifizierung

Bei einem beträchtlichen Teil von Patienten mit akutem Thoraxschmerz kann ein akutes Koronarsyndrom ausgeschlossen werden. Die Prognose eines ischämischen Thoraxschmerzes hängt von verschiedenen diagnostischen Kriterien ab (Table 1 and Table 2).

Table 1. Risikostratifizierung beim akuten Koronarsyndrom.

Table 1. Risikostratifizierung beim akuten Koronarsyndrom.

Table 2. Prognose nach Risikostratifikation bei instabiler Angina pectoris.

Table 2. Prognose nach Risikostratifikation bei instabiler Angina pectoris.

Clopidogrel bei atherothrombotischen Erkrankungen

Clopidogrel ist ein Thrombozytenaggregationshemmer, der, wie Azetylsalizylsäure, die Inzidenz atherothrombotischer Komplikationen reduziert. Da diese beiden Plättchenhemmer unterschiedliche Wirkmechanismen aufweisen, entsteht durch die Kombination von Clopidogrel mit Azetylsalizylsäure ein additiver Effekt.

Klinik akuter Koronarsyndrome

Als akutes Koronarsyndrom bezeichnet man das klinische Spektrum pektanginöser Thoraxschmerzen, das von der instabilen Angina pectoris bis zum Myokardinfarkt reicht (Figure

Pharmakologie

Clopidogrel, wie sein Vorläufer Ticlopidin ein Thienopyridin, hemmt selektiv die Bindung von Adenosindiphosphat (ADP) an den Thrombozytenrezeptor P2Y12. Dadurch wird die ADP-vermittelte Aktivierung des GP-IIb/IIIaRezeptorkomplexes verhindert und so die Thrombozytenaggregation gehemmt (Figure 1) [5].

Bei Einnahme von 75 mg Clopidogrel pro Tag kommt es nach 3–7 Tagen zu einem Steady-State mit einer durchschnittlichen Hemmung der Thrombozytenaggregation von 55%. Mit einer Ladedosis von 300 mg wird diese Hemmung nach 6 Stunden erreicht und durch eine Erhaltungsdosis von 75 mg täglich aufrechterhalten. Eine Ladedosis von 300 mg 3–24 Stunden vor Stent-Implantation hemmt die Plättchen zum Zeitpunkt der StentImplantation und reduziert die nach StentImplantation erhöhte Plättchenaktivität wirkungsvoller als eine Dosis von 75 mg, welche zur Zeit der Intervention gegeben wird [6]. Eine 5-Tage-dauernde Behandlung mit Clopidogrel reduziert die Expression von Glykoprotein(GP) Ib, von Plättchenund endothelialen Adhäsionsmolekülen (PECAM-1) sowie andere für die Plättchenaktivierung wichtige Zellrezeptoren (CD 170a, CD 151) [6].

Diese Wirkung von Clopidogrel (ähnlich wie bei Azetylsalizylsäure) hält während der ganzen Lebensdauer der Thrombozyten an; eine Normalisierung der Thrombozytenfunktion und Blutungszeit tritt entsprechend der Neubildungsrate von Thrombozyten etwa 7 Tage nach Absetzen des Medikaments ein (Table 3).

Table 3. Pharmakologische Eigenschaften von Clopidogrel.

Table 3. Pharmakologische Eigenschaften von Clopidogrel.

Die Häufigkeit unerwünschter Wirkungen von Clopidogrel (75 mg/d) ist mit derjenigen von Azetylsalizylsäure (325 mg/d) vergleichbar. Gastrointestinale Blutungen traten in der CAPRIE-Studie mit einer Inzidenz von 2,0% auf, bei Azetylsalizylsäure lag die Inzidenz bei 2,7% [7]. Die Inzidenz intrakranieller Blutungen betrug bei Patienten unter Clopidogrel 0,4% gegenüber 0,5% unter Azetylsalizylsäure. Blutbild-Veränderungen sind unter Clopidogrel wesentlich seltener als unter der Vorläufer-Substanz Ticlopidin. Bei 0,04% der Patienten unter Clopidogrel und bei 0,02% der Patienten unter Azetylsalizylsäure trat eine schwere Neutropenie auf. Die Inzidenz schwerer Thrombozytopenien betrug unter Clopidogrel 0,2% und unter Azetylsalizylsäure 0,1%. Die Inzidenz von Magenoder Duodenalulzera betrug bei Clopidogrel 0,7% und bei Azetylsalizylsäure 1,2%.

Interaktionen

Die gleichzeitige Verabreichung von Heparin hat keine Wirkung auf die Clopidogrel-induzierte Hemmung der Thrombozytenaggregation. Clopidogrel verändert den Einfluss von Heparin auf die Blutgerinnung gemessen an der Thrombinzeit nicht [5]. Clopidogrel führt zu einer Potenzierung der Wirkung von Azetylsalizylsäure auf die Thrombozytenaggregation. In ähnlicher Weise kann Clopidogrel die Wirkung von GP-IIb/IIIa-Antagonisten potenzieren und somit eine positive Interaktion darstellen. Bei beiden Medikamenten ist eine protektive Wirkung bei ACS gut dokumentiert, deren optimale Kombination jedoch noch nicht umfassend geklärt ist.

Eine mögliche Interaktion zwischen Clopidogrel und Statinen wurde in einer ex vivoStudie beobachtet [8]. Clopidogrel als Prodrug wird durch Zytochrom P450 (CYP) 3A4 aktiviert; Atorvastatin inhibiert CYP 3A4. Dabei kann es potentiell zu einer Aufhebung der inhibitorischen Wirkung von Clopidogrel auf die ADP-induzierte Plättchenaggregation kommen. Eine solche Interaktion würde potentiell die Wirkung von Clopidogrel reduzieren und damit die Gefahr von thrombotischen Komplikationen erhöhen.

Eine zweite Studie allerdings ergab, dass die Vorbehandlung mit einem lipophilen Statin (Atorvastatin, Simvastatin) die inhibitorische Wirkung von Clopidogrel auf die ADPinduzierte Plättchenaggregation (Stimulation nach 10 µmol/l ADP) nach der Ladedosis in einem viel geringeren Masse reduzierte (relative Reduktion nach 5 Stunden: 29,3%) und zu einem noch geringeren Grad während der Erhaltungsdosis (relative Reduktion nach 48 Stunden: 16,6%) [9]. Die Statin-bedingte Verminderung der Thrombozytenaggregationshemmung durch Clopidogrel war sowohl bei höherem Plättchenaggregationsstimulus (100 µmol/l ADP) als auch bei tieferem Stimulus (1 µmol/l ADP) praktisch nicht nachweisbar.

Eine interindividuelle Variabilität der Wirkung von Clopidogrel wurde auch beschrieben [10]. Patienten, die eine Plättchenaggregationshemmung von <10% aufweisen, werden als «Non-Responders» definiert. Eine Prävalenz von Non-Responders von ca. 5–11% wurde beschrieben. Die so genannten «SemiResponders» mit einer Aggregationshemmung von 10–29% haben eine Prävalenz von 9–26%. Patienten mit einer Aggregationshemmung von >30% nach 5–20 µmol/l ADP werden als «Normal-Responders» definiert [10].

Diese Beobachtungen fanden jedoch bis jetzt kein klinisches Korrelat in der täglichen klinischen Praxis. In einer Analyse von mehr als 15 000 mit Clopidogrel-behandelten Patienten wurde bei gleichzeitiger Statin-Therapie kein erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse gefunden (Table 4). Eine retrospektive Studie (Plavix Reduction Of New Thrombus Occurrence: PRONTO) verglich die inhibitorische Wirkung von Clopidogrel bei 100 Patienten unter Statin-Therapie nach perkutaner koronarer Intervention (PCI) [11]. Es ergab sich keine Evidenz einer spezifischen negativen Interaktion zwischen Statinen und Clopidogrel bezüglich Plättchenaktivität. Vier von 25 Patienten in der Atorvastatin-Gruppe zeigten keine anhaltende Plättcheninhibition am Tag 2 und 5 nach Behandlung mit Clopidogrel und Azetylsalizylsäure. Ein ähnliches Phänomen wurde bei 2 von 9 mit Fluvastatinbehandelten Patienten und in 1 von 6 mit Pravastatin-behandelten Patienten beobachtet, obwohl weder Fluvastatin noch Pravastatin durch CYP 3A4 metabolisiert werden. Auch 12 von 75 Patienten ohne Statin-Behandlung wiesen eine verminderte Plättcheninhibition auf. Insgesamt zeigten rund 20% der Patienten eine abgeschwächte Plättcheninhibition unter Clopidogrel.

Table 4. Inzidenz von kardiovaskulärem Tod, Myokardinfarkt und Stroke bei konkomitanter Verwendung von Medikamenten.

Table 4. Inzidenz von kardiovaskulärem Tod, Myokardinfarkt und Stroke bei konkomitanter Verwendung von Medikamenten.

Die INTERACTION-Studie wurde konzipiert, um klinisch relevante Interaktionen zwischen Atorvastatin und Clopidogrel zu dokumentieren [12]. Serielle Untersuchungen der Plättchenfunktionen wurden mit verschiedenen Methoden vorgenommen (Aggregometrie mit verschiedenen Agonisten und Rezeptorexpression mittels Fluss-Zytometrie). 75 Patienten wurden mit Azetylsalizylsäure (325 mg/d für mindestens eine Woche) und 300 mg Clopidogrel kurz vor der PCI mit Stent-Implantation behandelt. Die Patienten wurden zu einer Behandlung mit Atorvastatin, einem anderen Statin oder zu keinem Statin randomisiert (Beginn 30 Tage vor StentImplantation). Plättchenfunktionstests wurden unmittelbar vor Einnahme der Clopidogrel-Ladedosis und 4 bzw. 24 Stunden nach der Intervention durchgeführt. Vor der Intervention waren die Plättchen in beiden StatinGruppen weniger aktiviert (dokumentiert mit ADP-abhängiger Aggregometrie und SPAN-12 Rezeptorexpression). Vier und 24 Stunden nach Gabe von Clopidogrel gab es keine signifikanten Unterschiede der Plättchenfunktion zwischen den Gruppen. Diese Daten zeigen keine Interaktion zwischen Clopidogrel und Statinen in vivo. Statine haben sogar eine hemmende Wirkung auf die Plättchenfunktion [12].

In einer retrospektiven (post hoc) Analyse der bis jetzt grössten klinischen randomisierten Studie, durchgeführt mit 2116 Patienten mit symptomatischer koronarer Herzkrankheit (siehe CREDO-Studie), wurde keine klinisch relevante Interaktion mit Statinen registriert [13].

Bei fehlender Dokumentation relevanter klinischer Interaktionen sollten Patienten weiterhin mit Clopidogrel in Kombination mit einem Statin behandelt werden [14].

Sekundärprävention atherothrombotischer Erkrankungen

Eine plättchenhemmende Monotherapie mit Azetylsalizylsäure bei atherosklerotischen Erkrankungen reduziert die Inzidenz von Myokardinfarkt, Schlaganfall und kardiovaskulärem Todensfall um ca. ein Drittel [15].

In der CAPRIE-Studie (Clopidogrel versus Azetylsalicylsäure in Patients at Risk for Ischaemic Events) wurde die Wirkung von Clopidogrel auf die Inzidenz ischämischer Ereignisse mit Azetylsalizylsäure verglichen [7]. 19 185 Patienten mit erlittenem Myokardinfarkt, Schlaganfall oder peripherer arterieller Verschlusskrankheit wurden entweder mit Clopidogrel (75 mg/d) oder Azetylsalizylsäure (325 mg/d) behandelt. Der kombinierte primäre Endpunkt bestand aus Schlaganfall, Myokardinfarkt und kardiovaskulären Tod. Der Beobachtungszeitraum betrug bis zu 3 Jahre (im Mittel 1,9 Jahre). Die relative Risiko-Reduktion durch Clopidogrel gegenüber Azetylsalizylsäure betrug 8,7%. In gewissen Subgruppen war der Nutzen von Clopidogrel höher (Hypercholesterinämie, Diabetes mellitus und Patienten mit koronarer Revaskularisation), in anderen jedoch nicht vorhanden (Patienten nach Myokardinfarkt) [16]. Die Inzidenz unerwünschter Wirkungen unterschied sich nicht in den beiden Gruppen. Clopidogrel ist demnach leicht besser als Azetylsalizylsäure in der Sekundärprävention atherothrombotischer Erkrankungen, dies zu einem allerdings teureren Preis [17].

Clopidogrel beim akuten Koronarsyndrom

Die additive Wirkung von Clopidogrel zusätzlich zu Azetylsalizylsäure beim akuten Koronarsyndrom wurde in der CURE-Studie (Clopidogrel in Unstable Angina to Prevent Recurrent Events) untersucht, die 12 562 Patienten mit akutem Koronarsyndrom ohne ST-Hebung im EKG einschloss [18]. Die Patienten wurden doppelblind und randomisiert einer Behandlung mit Azetylsalizylsäure (75–325 mg/d) plus Clopidogrel (300 mg Ladedosis, dann 75 mg/d) bzw. Azetylsalizylsäure plus Plazebo zugeführt. Nach 3000 eingeschlossenen Patienten wurden die Einschlusskriterien verschärft, indem nur noch Patienten mit STStrecken-Veränderungen im EKG oder positiven biochemischen Markern der Myokardschädigung randomisiert wurden. Es wurden also vorwiegend Patienten mit mittlerem und hohem Risiko in der CURE-Studie untersucht. Ausschlusskriterien waren schwere Herzinsuffizienz, eine bestehende orale Antikoagulation und eine koronare Revaskularisation in den letzten drei Monaten. Die beiden primären Endpunkte bestanden aus einer Kombination von Tod kardiovaskulärer Ursache, Myokardinfarkt und Schlaganfall (bzw. zusätzlich refraktäre Ischämie), der sekundäre Endpunkt beinhaltete schwere Ischämie, Herzinsuffizienz und Revaskularisation. Unter dem Aspekt der Sicherheit wurden Blutungskomplikationen untersucht und in lebensbedrohlich, schwer (Transfusionsbedarf ≥2 Einheiten Blut) und leicht eingeteilt. Die Follow-up-Rate während der Studie (3–12 Monate, im Mittel 9 Monate) betrug 99,9%.

Das mittlere Alter der eingeschlossenen Patienten betrug 64 Jahre, 39% waren Frauen. Ein Drittel der Patienten hatte bereits früher einen Myokardinfarkt erlitten, 18% hatten sich einer koronaren Revaskularisation unterzogen (perkutane koronare Intervention oder aortokoronarer Bypass) und fast ein Viertel der Patienten waren Diabetiker. Das EKG zeigte bei 42% der Patienten eine STStrecken-Senkung und bei 36% eine T-WellenInversion; bei 94% war es abnormal. Die begleitende Medikation bei Einschluss bestand aus Azetylsalizylsäure (66%), Heparin (73%, unfraktioniert oder niedermolekular), intravenösen Nitraten (45%), Betablockern (59%), ACE-Hemmern (37%), Kalziumantagoniste (28%) und Lipidsenkern (25%).

Der primäre Endpunkt (Tod kardiovaskulärer Ursache, Myokardinfarkt und Schlaganfall) trat bei 9,3% der Patienten in der Clopidogrel plus Azetylsalizylsäure-Gruppe auf und bei 11,4% der Patienten, die mit Azetylsalizylsäure alleine behandelt worden waren. Dies entspricht einer relativen Risiko-Reduktion von 20% (Figure 3). Dieser Nutzen zeigte sich schon nach wenigen Stunden und hielt bis zum Ende der Studie (nach 12 Monaten) an. Schwere Blutungskomplikationen ergaben sich bei 3,7% der Clopidogrel/Azetylsalizylsäure-Gruppe und bei 2,7% der Azetylsalizylsäure-Patienten. Die Inzidenz lebensbedrohlicher Blutungen und Hirnblutungen unterschied sich nicht in signifikanter Weise. Eine Subgruppen-Analyse zeigte eine homogene Verteilung der Risikoreduktion durch Clopidogrel. Der positive Effekt war besonders ausgeprägt bei Patienten mit früherer koronarer Revaskularisation. Das Vorliegen positiver biochemischer Marker einer Myokardschädigung hatte keinen Einfluss auf den Behandlungseffekt, ebenso wenig das Vorhandensein von ST-Strecken-Veränderungen im EKG.

Die CURE-Studie bei Patienten mit akutem Koronarsyndrom zeigt, dass eine synergistische Plättchenhemmung mit Clopidogrel und Azetylsalizylsäure das Risiko für kardiovaskulären Tod, Myokardinfarkt oder Schlaganfall reduziert [19]. Diese Resultate wurden in der CREDO-Studie bei perkutanen koronaren Interventionen bestätigt [20]. Weniger Patienten mussten sich wegen refraktärer Ischämie einer invasiven Therapie (Revaskularisation) unterziehen und es wurden weniger Thrombolytika und GP-IIb/IIIa-Antagonisten benötigt. Interessanterweise wurde auch die Herzinsuffizienz-Inzidenz reduziert. Diese günstigen Effekte wurden mit häufigeren Blutungskomplikationen erkauft. Von 1000 Patienten, die mit Clopidogrel und Azetylsalizylsäure behandelt wurden, benötigten 6 eine Transfusion, während 21 Ereignisse verhindert wurden. Ein relativ grosser Teil der Patienten sistierte die Therapie mit Clopidogrel während der Studie (21%). Dies galt aber auch für die Plazebo-Gruppe (19%) als möglicher Ausdruck davon, dass Patienten mit Atherothrombose heutzutage eine grosse Anzahl von Medikamenten einnehmen müssen.

Vergleicht man die Anzahl der Patienten, die während einem Jahr mit Clopidogrel zusätzlich zur Azetylsalizylsäure behandelt werden müssen, um einen kardiovaskulären Todesfall, Myokardinfarkt oder Schlaganfall zu verhindern, mit anderen Therapien, so liegt diese Zahl durchaus im Bereich etablierter Strategien (Table 5). Mit Rücksicht auf die relativ hohen Kosten erscheint es sinnvoll, die Langzeittherapie mit Clopidogrel in Kombination mit Azetylsalizylsäure auf Hochrisikopatienten zu beschränken.

Table 5. Numbers-needed-to-treat (NNT) für verschiedene Therapie-Strategien.

Table 5. Numbers-needed-to-treat (NNT) für verschiedene Therapie-Strategien.

Akutes Koronarsyndrom mit invasiver Therapie

Im akuten Koronarsyndrom ist die Gerinnung aktiviert. Dies erhöht die Gefahr einer StentThrombose. Eine maximale antithrombotische Therapie ist daher nötig, um die lebensbedrohliche Komplikation einer subakuten Stent-Thrombose nach der perkutanen Revaskularisation zu verhindern. Eine duale Antiplättchentherapie mit Azetylsalizylsäure und Thienopyridinen hat sich nach Stent-Implantation einer oralen Antikoagulation im Hinblick auf das Auftreten einer Stent-Thrombose als überlegen erwiesen. Die Kombination von Azetylsalizylsäure mit Ticlopidin (wie Clopidogrel ein Plättchenhemmer der Thienopyridin-Klasse) reduzierte das Auftreten von Tod, Myokardinfarkt, Stent-Thrombose oder Revaskularisationsbedarf innerhalb 30 Tage nach Stent-Implantation von 3,6% auf 0,5% [21]. Die Therapie mit Ticlopidin ist jedoch mit einer erhöhten Rate von hämatologischen Komplikationen assoziiert. Die CLASSICSStudie verglich deshalb Ticlopidin mit Clopidogrel (zusätzlich zu Azetylsalizylsäure) bei Patienten nach Stent-Implantation und fand eine wesentlich tiefere Inzidenz unerwünschter Wirkungen bei vergleichbarer Effizienz [22]. Die Gabe von Clopidogrel (75 mg/d) für 28 Tage war Standard nach Implantation unbeschichteter Stents (bare metal stents) bis vor 1 Jahr. Neue Daten (siehe CURE-PCI und CREDO-Studien) zeigen, dass die Patienten nach Stent-Implantation von der längeren Behandlungsdauer profitieren. Ebenso ist in allen Studien mit medikamentös beschichteten Stents die Kombination Azetylsalizylsäure und Clopidogrel für mehrere Monate gegeben worden.

PCI-CURE

Die PCI-CURE(Percutaneous Coronary Intervention)-Studie untersuchte die Wirkung einer Clopidogrel/Azetylsalizylsäure-Kombination bei Patienten mit akutem Koronarsyndrom, die sich einer perkutanen koronaren Intervention unterzogen [23]. In dieser Subgruppen-Analyse wurden 2658 Patienten (die ereits im Rahmen der CURE-Studie einer randomisierten Behandlung mit Clopidogrel plus Azetylsalizylsäure oder Azetylsalizylsäure alleine zugeführt worden waren) untersucht. Die Einund Ausschlusskriterien entsprachen denjenigen der CURE-Hauptstudie (ischämische EKG-Veränderungen oder erhöhte biochemische Marker der Myokardschädigung). Nach einer mittleren Dauer von 10 Tagen nach Randomisation erfolgte die Koronarangioplastie. In über 80% der Fälle wurde ein koronarer Stent implantiert. In den 2–4 Wochen nach Stent-Implantation erhielten alle Patienten zusätzlich zur Azetylsalizylsäure auch Clopidogrel, danach wurde wieder die doppelblinde Studienmedikation eingenommen. Die Patienten in der Plazebo-Gruppe erhielten nach der Stent-Implantation keine Sättigungsdosis. Der Follow-up betrug 3–12 Monate (im Mittel 8 Monate). Der primäre Endpunkt – bestehend aus kardiovaskulärem Tod oder Myokardinfarkt – trat bei 8,6% der mit Clopidogrel/Azetylsalizylsäure vorbehandelten Patienten und bei 12,6% der mit Azetylsalizylsäure alleine behandelten Patienten auf (relative Risikoreduktion 32%; Figure 4). Die einjährige Behandlung mit Clopidogrel zeigte einen gewissen Vorteil gegenüber der einmonatigen Behandlung. Glykoprotein-IIb/IIIaRezeptor-Antagonisten wurden in der Clopidogrel/Azetylsalizylsäure-Gruppe signifikant weniger häufig verabreicht (20,9% vs. 26,6%). Die Inzidenz schwerer Blutungskomplikationen unterschied sich nicht zwischen den beiden Gruppen (2,7% vs. 2,5% im Zeitraum von der Koronarangiographie bis zum Studienende). Bei Clopidogrel/Azetylsalizylsäure-Patienten, die zusätzlich einen GP-IIb/IIIa-Rezeptor-Antagonisten erhielten, stieg die Blutungsrate gegenüber der AzetylsalizylsäureGruppe nicht an (2,2% in beiden Gruppen).

Die Inzidenz schwerer Blutungen nach aortokoronarer Bypass-Operation stieg durch Clopidogrel nicht signifikant an, da bei den meisten Patienten das Medikament 5 Tage vor dem Eingriff gestoppt wurde. Diese Gruppe wies kein erhöhtes Blutungsrisiko auf (4,4% vs. 5,3% schwere Blutungen, statistisch nicht signifikant) im Gegensatz zu den Patienten, die Clopidogrel weniger als 5 Tage vor der Operation gestoppt hatten (6,3% vs. 9,6%). Ein Sistieren von Clopidogrel weniger als 5 Tage vor der Operation führte retrospektiv zu einem statistisch nicht-signifikanten Trend zu häufigeren Blutungskomplikationen. Clopidogrel wurde im Mittel 11 Tage nach der Bypass-Operation wieder eingenommen. Das temporäre Sistieren von Clopidogrel für eine BypassOperation ist demnach wichtig zur Vermeidung von Blutungskomplikationen während und nach dem Eingriff. Die neuen ACS-Richtlinien empfehlen nicht nur das «temporäre Sistieren» von Clopidogrel, sondern auch die «Nicht-Gabe» bei Patienten, für die in den nächsten Tagen eine Bypass-Operation notwendig werden könnte.

CREDO

In der CREDO-Studie (Clopidogrel for Reduction of Events During Observation) wurde die Wirkung einer Ladedosis und kombinierten Langzeitbehandlung mit Clopidogrel und Azetylsalicylsäure mit der von Azetylsalicylsäure alleine bei perkutaner koronarer Intervention verglichen [20]. Diese doppelblinde, Plazebo-kontrollierte Studie wurde bei 2116 Patienten mit elektiver interventioneller Behandlung durchgeführt. Die Patienten wurden zu einer Ladedosis Clopidogrel (300 mg per os 3–24 Stunden vor dem Eingriff, n = 1053) oder zu Plazebo (n = 1063) randomisiert. Nach dem Eingriff wurden alle Patienten für 28 Tage mit 75 mg Clopidogrel pro Tag behandelt. Danach (vom Tag 29 bis zum 12. Monat) wurden die Patienten, welche die Ladedosis erhielten, mit 75 mg Clopidogrel pro Tag behandelt und die Kontrollgruppe erhielt ein Plazebo. Nach 12 Monaten war bei der Langzeitbehandlung mit Clopidogrel eine signifikante Reduktion des kombinierten Endpunkts (Tod, Herzinfarkt oder notfallmässige Revaskularisation) zu beobachten. Die relative Risikoreduktion mit Clopidogrel für die Endpunkte betrug 26,9% (95% CI 3,9–44,4%; p = 0,02; 3% absolute Risikoreduktion; Figure 5). Die Vorbehandlung mit einer Ladedosis von 300 mg Clopidogrel zeigte nur bei den Patienten, welche die Ladedosis mindestens 6 Stunden vor der Intervention erhielten, eine Reduktion des Endpunktes nach 28 Tagen. Diese Subgruppe von Patienten zeigte eine relative Risikoreduktion von 38,6% (95% CI –1,6–,9%; p = 0,051; Figure 5). Nach 12 Monaten Behandlung ergab sich keine statistisch signifikant erhöhte Inzidenz schwerer Blutungen (8,8% unter Clopidogrel vs. 6,7% unter Plazebo; p = 0,07). Die positive Wirkung einer Ladedosis bei Patienten mit akutem Koronarsyndrom wurde schon in der CURE-Studie nachgewiesen und trat schon in den ersten 24 Stunden ein (Figure 6) [24]. Diese Resultate unterstreichen die Wichtigkeit eines frühen Einsatzes von Clopidogrel bei Patienten mit interventioneller koronarer Behandlung.

Die CREDO-Studie zeigt, dass bei interventioneller Behandlung eine Langzeittherapie über 12 Monate mit Clopidogrel die Inzidenz ischämischer Ereignisse reduziert. Die Ladedosis von 300 mg Clopidogrel – gegeben mindesten 6 Stunden vor dem Eingriff – spielt dabei eine Rolle.

Studien-Limitationen

CURE

Das Patientenkollektiv ist nicht homogen. Die ersten 3000 Patienten wurden aufgrund eines abnormen EKG's eingeschlossen, danach wurden die Einschlusskriterien verschärft (um eine höhere Ereignisrate in einer höheren Risikopopulation zu erreichen). Die Einschlusskriterien waren ST-Veränderungen oder positives Troponin. Dazu hat ein relativ grosser Teil der Patienten die Therapie mit Clopidogrel während der Studie (21%) sistiert.

PCI-CURE

Alle Patienten erhielten die Behandlung für 2–4 Wochen nach der Intervention, allerdings erhielten die Patienten in der Plazebo-Gruppe keine Sättigungsdosis. Deswegen gibt diese Studie wichtige Informationen nur über die Langzeitbehandlung. Die akute positive Wirkung der Clopidogrel-Behandlung (und vor allem der Ladedosis) kann aber nicht beurteilt werden. Es besteht keine frühzeitige Trennung der Ereigniskurven zwischen den zwei Gruppen in dieser Substudie (CURE-PCI; Figure 4) im Gegensatz zur gesamten Studienpopulation (CURE; Figure 3).

CREDO

Wegen fehlender Kontrollgruppe ohne Ladedosis, aber mit Langzeitbehandlung lässt sich mit absoluter Sicherheit die Langzeitwirkung von der Wirkung der Ladedosis unterscheiden. Es besteht daher theoretisch die Möglichkeit, dass ein Teil der positiven Langzeitwirkung auf die Ladedosis zurückzuführen ist. In der Tat wurden die Patienten für eine Ladedosis Clopidogrel oder Plazebo randomisiert. Nach dem Eingriff wurden alle Patienten für 28 Tage mit Clopidogrel behandelt. Danach wurden jene Patienten, die die Ladedosis erhielten, weiter mit Clopidogrel behandelt und die Kontrollgruppe erhielt ein Plazebo.

Eine retrospektive Analyse der CUREStudie (Figure 6) hat die positive Wirkung weiter charakterisiert. Die positive Wirkung einer Ladedosis bei Patienten mit akutem Koronarsyndrom wurde bestätigt. Diese trat schon in den ersten 24 Stunden ein. Eine weitere signifikante Trennung der Ereigniskurven wurde aber sowohl zwischen Tag 0 und 30 wie auch zwischen Tag 30 und 12 Monate dokumentiert. Aufgrund dieser Daten scheint eine Langzeitbehandlung von Nutzen zu sein. Die Entscheidung über die optimale Dauer der Clopidogrel-Therapie scheint, aufgrund der zusätzlichen Kosten dieser Behandlung, mehr eine ökonomisch-politische als eine medizinische Frage zu sein und sollte deswegen auf Daten einer gut durchgeführten Kosten-Analyse basieren (siehe unten).

Kosten-Analyse

Am Europäischen Kardiologie Kongress in Wien (ESC 2003) wurde eine Analyse für verschiedene Länder, die Schweiz inbegriffen, vorgestellt. Dabei wurde die Kosten-Effizienz einer Langzeit-Clopidogrel-Behandlung bei Patienten der CURE-Studie in Belgien, Italien, den Niederlanden, Spanien und in der Schweiz analysiert [25]. Die Kosten für Spitalaufenthalt, interventionelle Behandlung, Medikamente und Studienmedikamente wurden aufgrund der verbrauchten Mittel bei mit PCI behandelten Patienten in der CURE-Studie berechnet. Die Kosten wurden individuell für jedes Land sowohl für den Plazeboals auch für den Clopidogrel-Arm berechnet.

Die Kosten-Effizienz wurde einerseits als Kosten für die Verhinderung eines kardiovaskulären Ereignisses, anderseits als Kosten pro gewonnenes Lebensjahr ermittelt. Für die Kostenberechnung wurde eine Behandlungsdauer von 8 Monaten zu Grunde gelegt. Die Behandlung mit Clopidogrel hatte zusätzliche Kosten von EUR 289–488 zur Folge. Das ergibt für ein kardiovaskuläres Ereignis Kosten um EUR 13 391–24 700 und pro gewonnenes Lebensjahr Kosten von EUR 549–4003. Diese Zahlen liegen durchaus im Bereich anderer sinnvoller Therapien (wie die Sekundärprophylaxe mit Statinen). Für die Schweiz waren die Kosten bei Patienten im Clopidogrel-Arm um 1,2% höher (EUR 13 770 versus EUR 13 604). Somit betrugen die Kosten für die Verhinderung eines kardiovaskulären Ereignisses im Clopidogrel-Arm EUR 4732.

Die Kostenanalyse basiert auf selektionerten Patienten, die an der CURE-Studie teilgenommen haben und, obwohl repräsentativ für Patienten mit ACS, widerspiegeln sie nicht unbedingt den tatsächlichen allgemein kardiologischen Patienten.

Offene Fragen

Eine gewisse Limitation der meisten randomisierten Studien liegt in der Selektion des Patientenkollektivs. Verschiedene Patientengruppen wurden von Anfang an für die Studien nicht berücksichtigt. So können wir z.B. noch keine definitive Antwort über die optimale Behandlungsdauer bei Patienten mit medikamentös beschichteten Stents (drug-eluting stents) geben, welche aufgrund neuester Daten 50–60% der Fälle in der Schweiz ausmachen (vorgestellt an ESC 2003 bei Patrick W. Serruys) sodann, bei Patienten welche wegen einer Restenose mit Brachytherapie behandelt werden und bei sehr alten Patienten (>70jährig). Eine weitere offene Frage bei der optimalen Verwendung von Clopidogrel besteht bei Patienten, welche mit einer Kombination unterschiedlicher Plättchenaggregationshemmer und Antikoagulantien (Azetylsalizylsäure + Clopidogrel + Heparin oder LMWH + GP-IIb/IIIa-Antagonisten) behandelt werden, wie dies heutzutage bei einer akuten PCI bei ACS Verwendung findet.

Obwohl aufgrund der aktuellen Daten eine Clopidogrel-Ladedosis >6 Stunden vor PCI indiziert und streng empfohlen wird, wird nur ein relativ kleiner Anteil der Patienten mit ACS vorbehandelt und die meisten werden aktuell «on the table» behandelt.

Die Möglichkeit, die aktuelle antithrombotische Therapie weiter zu intensivieren mit neuen, sehr effizienten Medikamenten wie den oralen direkten Thrombin-Inhibitoren (Ximelagatran) [26] oder neuen indirekten Thrombin-Inhibitoren wie Pentasaccharide (Fondaparinux) [29], werden zukünftige Studien beantworten müssen [30].

Praktische Empfehlungen

Die Therapie eines akuten Koronarsyndroms richtet sich nach dem individuellen Risiko und erfolgt – ausser bei Niederrisiko-Patienten – unter Hospitalisationsbedingungen [31]. Die Risikostratifizierung beruht auf der klinischen Präsentation (Schmerz nach Braunwald-Klassifikation [32, 33]), EKG und Troponin (welche in der CURE-Studie vorwiegend Verwendung fanden; Table 1 and Table 2). Der TIMI-Risk-Score erlaubt eine noch feinere Risikostratifizierung, findet aber nur in spezialisierten Zentren praktische Verwendung [34].

Niederrisikopatient

Ein Patient mit geringem Risiko (sistierter Thoraxschmerz mit normalem EKG und wiederholt negativem Troponin) kann einem nicht-invasiven Stress-Test zum Ausschluss einer myokardialen Ischämie unterzogen und gegebenenfalls ambulant betreut werden. Bei hoher Vortest-Wahrscheinlichkeit für das Vorliegen einer koronaren Herzkrankheit, multiplen Risikofaktoren und typischer Anamnese ist eine direkte invasive Abklärung (Koronarangiographie) kosteneffizienter.

Bei Patienten mit pektanginösen Schmerzen, aber unverändertem EKG und negativem Troponin ist der Einsatz von Clopidogrel auch aus Kostenüberlegungen nicht angezeigt.

ST-Hebungsinfarkt (STEMI)

Patienten mit ST-Hebungen oder neu aufgetretenem Linksschenkelblock sind einer AkutPCI oder einer Thrombolyse zuzuführen. Auch hier besteht heute keine Indikation für die zusätzliche Verwendung von Clopidogrel, ausser nach dem Eingriff bei denjenigen Patienten, die einen Stent erhalten haben. Die Frage, ob eine Vorbehandlung mit Clopidogrel zu einer klinisch signifikanten Erhöhung des Blutungsrisikos bei Thrombolyse führt, wird in einer grossen multizentrischen Studie an 40 000 Patienten (COMMIT/CS-Studie) untersucht. Aufgrund der CURE-Daten existiert jedoch bisher nur eine begrenzte Erfahrung bei etwa 100 Patienten mit Thrombolyse und Clopidogrel ohne Hinweise für exzessive Blutungen [24]. Bis zum Vorliegen der Resultate dieser Studie wird empfohlen, in der Prä-Hospitalisationsphase Clopidogrel – im Gegensatz zu Azetylsalizylsäure (ISIS-2-Studie) – nur dann zu verabreichen, wenn ein EKG sofort durchgeführt und ST-Hebungen oder ein neuer Linksschenkelblock ausgeschlossen werden können.

Nicht-ST-Hebungsinfarkt (NSTEMI)

Bei Patienten mit akutem Koronarsyndrom mit EKG-Veränderungen (ST-Strecken-Senkung oder T-Wellen-Inversion), für die eine notfallmässige Bypass-Operation kaum in Frage kommt, sollte zur initialen Behandlung Azetylsalizylsäure in einer Dosis von 250–500 mg per os oder i.v. und Clopidogrel in einer initialen peroralen Ladedosis von 300 mg, dann 75 mg täglich per os erhalten [18]. Die optimale Thrombozytenhemmung stellt zusammen mit der Gerinnungshemmung mit niedermolekularem oder unfraktioniertem Heparin die Grundtherapie bei dieser Form des akuten Koronarsyndroms dar [31, 35–37]. Neben allgemeinen Massnahmen (Bettruhe, Sauerstoff) soll die anti-ischämische und analgetische Therapie mittels Nitraten, Betablocker und Morphium durchgeführt werden.

Bei PCI

Ein invasives Vorgehen reduziert bei Patienten mit hohem Risiko die Ereignisrate [38, 39]. Eine Vorbehandlung mit Clopidogrel und Azetylsalizylsäure ist aufgrund der CUREund CREDO-Studien für eine perkutane koronare Intervention von Vorteil (Figure 4) und reduziert das Risiko des Eingriffs ebenso wie die postinterventionellen Komplikationen. Statine sollten ebenfalls früh verabreicht und nachher als Langzeittherapie aufrechterhalten werden [40,41,42,43]. Eine Gabe von intravenösen Glykoprotein-IIb/IIIa-Antagonisten bei mit Clopidogrel vorbehandelten Patienten ist möglich und erhöhte das Blutungsrisiko in der CURE-Studie nicht. Bis mehr Daten bezüglich Sicherheit dieser Kombination vorliegen, dürfte allerdings Vorsicht angebracht sein. Nach der Akutbehandlung sollte Clopidogrel (75 mg/d) in Kombination mit Azetylsalizylsäure (75–325 mg/d) über mehrere Monate bis zu einem Jahr weitergeführt werden.

Behandlungsdauer

Aufgrund der aktuellen Resultate empfehlen wir bei ACS eine Behandlung mit Clopidogrel für mindestens, vorzugsweise aber bis 12 Monate nach interventioneller koronarer Behandlung mit Stent-Implantation. Die Resultate einer Subanalyse der CURE-Studie bei mehr als 12 500 Patienten zeigen, dass die Kurven der Langzeitwirkung von Clopidogrel bezüglich des kombinierten End-Punkts (Tod, Myokardinfarkt, notfallmässige Revaskularisation) bis zu einem Jahr nach Beginn der Therapie weiter auseinandergehen (Figure 6) [24]. Die durch die prolongierte Behandlung anfallenden Medikamentenkosten sind im vergleichbaren Masse kosteneffizient wie eine Statin-Therapie.

Für eine längere Dauer der ClopidogrelTherapie gibt es im Moment keine direkte Evidenz.

Chirurgische Patienten

Ein Problem bleiben Patienten, welche sich während der Herzkatheteruntersuchung als Kandidaten für ein chirurgisches Vorgehen erweisen. Die Bindung von Clopidogrel an die Blutplättchen ist irreversibel und die Wirkung entsprechend während 5 Tagen nachweisbar. Mit dem chirurgischen Eingriff sollte daher mindestens 5 Tage zugewartet werden [18]. Selbstverständlich ist die Notwendigkeit einer Bypass-Operation «nach einem PCI-Versuch» sehr gering. Keinesfalls aber ist die Zahl derjenigen Patienten zu vernachlässigen, bei denen gar kein PCI-Versuch unternommen wird, sondern die Bypass-Operation als Therapie der Wahl angesteuert wird. Dies gilt umso mehr, wenn komplexe Patienten abgeklärt werden (z.B. Ältere). Die Zahl der innerhalb 5 Tagen Bypass-operierten Patienten in ACSKollektiven werden auf <15% geschätzt. Notfalls ist die Gabe von Thrombozyten zu erwägen. In über 250 Akut-Interventionen im Jahr 2002 stellte sich dieses Problem am USZ allerdings nie. Kein Patient brauchte notfallmässig nach dem PCI-Versuch eine BypassOperation. Wir empfehlen deswegen bei allen Patienten mit ACS, die zur Akut-PCI hospitalisiert werden, die Ladedosis von 300 mg Clopidogrel möglichst früh zur verabreichen, d.h. nach Diagnosestellung eines ACS.

Nach Stent-Implantation sollte mit elektiven Operationen mindestens 4 Wochen gewartet werden, mit elektiven, nicht lebenswichtigen Operationen sogar 3–4 Monate. Bei Verwendung medikamentenbeschichteter Stents (z.B. Sirolimus, Taxol usw.) sollte aufgrund neuer pathophysiologischer Erkenntnisse mindestens 9 Monaten gewartet werden. Die Mechanismen der spät auftretenden InStent-Restenose bei medikamentös beschichteten Stents wurden vor kurzem dokumentiert. Die Komposition von restenotischen Läsionen wurde in 5 Patienten, die mittels Atherektomie wegen schwerer In-Stent-Restenose 12 Monate nach Implantation eines Paclitaxel beschichteten Stents behandelt wurden, analysiert [44]. Interessanterweise haben die Läsionen einen hohen Gehalt an Fibrin und variablen inflammatorischen Schweregrad gezeigt. Solche pathologischen Befunde widerspiegeln eine verlangsamte Heilung und werden normalerweise höchstens bis 3 Monate nach Implantation eines unbeschichteten (stainless steel) Stents beobachtet. Das nicht auflösbare Polymer des Stents könnte für die langdauernde Inflammation verantwortlich sein. Diese Studie ist ein weiterer Beweis dafür, dass eine langdauernde optimale antithrombotische Therapie mit Clopidogrel plus Azetylsalizylsäure nach Stent-Implantationen (und vor allem nach beschichteten Stents) von Vorteil ist.