Controversies in cardiology: Die Chlamydien-lnfektion ist ein wichtiger Faktor in der Ätiologie der koronaren Herzkrankheit ^†

Summary

Atherosclerosis is initiated by endothelial dysfunction caused by multiple types of endothelial injury, among them notably hemodynamic wall stresses. It progresses under the influence of atherogenic lipoproteins. Although Chlamydia pneumoniae has unequivocally been identified by independent researchers in atheroma, its presence in advanced, more than initial lesions has still to be valued as an association and not as etiologic factor. Although seroepide miologic and micro biologic evidence for exposure to this pathogen parallels in part the extent of atherosclerotic disease, the studies undertaken so far may just indicate that the microorganism persists in macrophage-rich lesions of arteries as it does in other organs containing elements of the reticulo-histiocytic system, i.e. the lung and the liver. Furthermore, the lipidladen macrophage of atheroma may have an impaired capacity to eliminate the organism. Prevalence of higher antibody titers against Chlamydia pneumoniae in patients at risk may thus solely indicate a higher load of antigen from extensive and complicated, advanced lesions. The relative risk for cardiovascular complications appearing from serologic data is relatively small and comparable to that of other chronic infectious or inflammatory conditions, i.e. dental infections or colonisation with Helicobacter pylori. A direct atherogenic effect has not been demonstrated beyond reasonable doubt for Chlamydia pneumoniae, and Koch's third postulate, reproduction of the disease in a susceptible host, has not been fulfilled so far. Since the immune system seems not necessarily implicated in development of initial lesions, other effects of Chlamydia pneumoniae on cells of the atheroma, i.e. macrophages, could modify the course of atherogenesis or affect the ultimate fate of the atherosclerotic plaque. Such a disease-modifying potential of Chlamydia pneumoniae remains to be demon-strated.

Zusammenfassung

Fur die Initiation der Atherosklerose sind neben der Zusammensetzung der Blutlipide (Risikofaktoren: Dyslipidämien) vor allem mechanische Faktoren massgebend (Risikofaktoren: Bludruck und Pulsfrequenz). Die durch unabhängige Untersucher sicher belegte Anwesenheit von Chlamydia pneumoniae in atherosklerotischen Läsionen ist vorderhand als Assoziation zu betrachten. Die Parallelitat des Nachweises der Mikroorganismen und die sero-epidemiologischen Befunde mit dem Krankheitsgrad sind zwar frappant, sie zeigen aber our, dass wie in makrophagenreichen Organen (Lunge, Leber und Milz) auch in Atheromen Chlamydien, denen offenbar die gesamte Bevölkerung ausgesetzt ist, lange persistieren konnen. Die durch Lipidüberladung funktionell beeinträchtigten Makrophagen des Atheroms (Schaumzellen) sind vielleicht nicht in der Lage Chlamydien effizient zu eliminieren. Die Prävalenz hoher Serumantikörpertiter gegen Chlamydien bei Atherosklerotikern gibt lediglich die grössere Belastung des Organismus mit Antigen aus zahl- und umfangreicheren, komplizierten Atheromen wieder. Die Assoziation der Befunde mit kardiovaskulärem Risiko ist für Chlamydien relativ bescheiden und nicht bedeutender als für andere postulierte chronische lnfektionen oder Entziindungszustande (dentogene Infekte, Besiedelung mit Helicobacter pylori). Eine direkte atherogene Wirkung in Tier und Mensch ist nicht gesichert, und die Belege für eine Erfüllung des dritten Kochschen Postulats, der Erzeugung der Krankheit im empfindlichen Wirt, können zurzeit nicht genügen. Da das Immunsystem zumindest für die Initiation der Atherosklerose von untergeordneter Bedeutung scheint, könnten allenfalls andere Effekte von Chlamydien au£ die Zellen des Atheroms dessen Entwicklung beeinflussen und so das endgültige Schicksal der atherosklerotischen Plaque betreffen. Das Krankheits-modifizierende Potential von Chlamydien muss aber noch untersucht werden.

Chlamydia pneumoniae wurde 1992 von Alan Shor in Südafrika in mehreren Atheromen mit Hilfe der Elektronenmikroskopie entdeckt, der Befund wurde mittels lmmunhistochemie bestätigt [1]. Mit Hilfe von Antikörpern, PCR und dem Elektronenmikroskop konnten in den letzten Jahren verschiedene unabhängige Untersucher diesen obligat intrazellulären Organismus ebenfalls in Gefässen nachweisen. Es fällt deshalb auf den ersten Blick schwer, plausible Argumente zu finden, die zumindest eine Mitbeteiligung von Chlamydien an der wichtigsten Gefässkrankheit des Menschen in ernsthafte Zweifel ziehen sollen. Es soll deshalb gar nicht versucht werden, die Existenz von Chlamydien in Läsionen in Zweifel zu ziehen, sondern es geht darum, deren Rolle zu relativieren und vor übertriebenen, auch therapeutischen Erwartungen zu warnen. Was die «Infektiosität» der Chlamydien für Gefässe anbelangt, so muss man heute zugeben, class ein Teil der Kochschen Postulate wohl erfüllt ist, seit zunehmend Berichte erscheinen, die eine Isolation von kultivierbaren Mikroorganismen aus koronaren und anderen Gefässläsionen zeigen [2]. Es geht deshalh in erster Linie darum, aufzuzeigen, ob Chlamydia pneumoniae in der Lage ist, Gefässläsionen auszulösen bzw. den Stellenwert dieser Infektion für die Läsionsentwicklung oder für das Auftreten von Komplikationen abzuschätzen.

Drei wesentliche Fragen sind zu beantworten: Sind die gefundenen Erreger pathogen für die Gefässwand? Ist ferner deren Immunogenität in der Lage, eine atherogene Entzündungsreaktion auszulösen? Welche anderen entzündlichen Prozesse sind möglicherweise ebenso plausibel an der Atherogenese und an den Komplikationen der Atherosklerose beteiligt?

Bevor diese Fragen angegangen werden, sollen die aktuellen Vorstellungen zur Entstehung atherosklerotischer Läsionen kurz gestreift werden. Unsere wichtigsten Erkenntnisse stammen aus der Beobachtung der Lokalisation von Atheromen in Regionen, die einer erhöhten Scherkraft ausgesetzt sind oder an denen besondere hämodynamische Kräfte wirken. Basierend auf älteren Beobachtungen mit Vitalfarbstoffen kam man zur Erkenntnis, dass vor der Entwicklung von sichtbaren Läsionen ein transendothelialer, durch Endothelzellen aktiv vermittelter Transport von Makromolehilen in die Arterienwand stattfindet [3,4]. Unter diesen Makromolekülen befinden sich naturgemäss atherogene Lipoproteine, die an der Auslösung der weiteren Phänomene der Läsionsentwicklung beteiligt sind. Aus der deshalb vorerst nur vermuteten mechanischen Aktivierung des Endothels durch die Hämodynamik ergaben sich in den letzten Jahren wesentliche neue Befunde, die plausibel machen, dass nicht nur die Permeation der Gefässwand mit Makromolekülen des Blutes hämodynamisch vermittelt ist, sondern dass Scherkräfte oder pulsierende mechanische Einwirkungen auf Endothelzellen die Expression von Adhäsionsmolekülen für Monozyten und die Bildung von diese anlockenden Chemokinen bewirken. Zudem wird je nach Krafteinwirkung die Bildung von oxidativ wirkenden Faktoren (Radikale) induziert, die die durch die Endothelzelle eingedrungenen Lipoproteine oxidieren könnten [5,6,7,8]. Oxidierte oder durch Endothelzellen anderweitig metabolisch alterierte Lipoproteine dürften, einmal in die Arterienwand eingedrungen, ihre atherogene Wirkung entfalten [9]. So soll es bereits in diesem präläsionalen Stadium zu einer nennenswerten Komplementaktivie-rung kommen [10,11]. Komplementaktivierung und die Expression der angesprochenen Rezeptoren und Chemotaxine führen zur Einwanderung von Blutmonozten in den Subintimalraum, eine schon ältere, aber seither mehrfach bestätigte Beobachtung [12]. Die eingedrungenen Monozyten verwandeln sich in residente Makrophagen, die über einen sogenannten Scavanger-Rezeptor modifizierte Lipoproteine in grossem Stil aufnehmen. Indem sie diese prozessieren und die resultierenden Cholesterinester speichern, transformieren sie sich in Schaumzellen. Somit ist für die Initiation der atherosklerotischen Läsion Chlamydia Pneumoniae unnötig, indem ausser der mechanischen Aktivierung des Endothels durch die Hämodynamik lediglich noch eine zur Initiation ausreichende, atherogene Lipoproteinkonzentration vorausgesetzt wird. Eine solche ist in den zu Atherosklerose neigenden Populationen in der Regel vorhanden. Eine wesentliche Beteiligung der spezifischen Immunität in dieser Phase der Atherogenese ist bisher nicht nachgewiesen worden. Es zeigte sich auch in keiner bisherigen Untersuchung ein Befund, der darauf hinweisen würde, dass diese Frühläsionen mit Chlamydia Pneumoniae in Berührung gekommen sind.

An dieser Stelle lohnt es sich vielleicht, einen Blick auf die anerkannten Risikofaktoren für atherosklerotische Folgekrankheiten oder für die Atherogenese selbst zu werfen. In der als sehr gross zu bezeichnenden PDAY-Studie an jungen Menschen bestätigten sich alle bisher bekannten Risikoindikatoren wie Hyperlipidämie, Rauchen, hämodynamische Stressfaktoren wie Hypertonie und die Rolle des Diabetes mellitus [13].

Auch in diesem Zusammenhang ist das Konzept der wiederholten Wandschädigung und der Einfluss der hämodynamischen Kräfte auf die Lokalisation der Läsionen an spezifischen Stellen des Gefässbaums ziemlich gesichert. In einer Stichprobe aus der erwähnten Studie wurden in etablierten Atheromen ebenfalls Chlamydien nachgewiesen, wobei sich die kleineren und weniger fortgeschrittenen Läsionen mehrheitlich als negativ erwiesen. Die auf Chlamydien untersuchte Stichprobe war allerdings sehr klein [14].

Abbildung 1. Endothelzellen werden durch hämodynamische Effekte (Scherkraft, Turbulenzen, Dehnung) aktiviert. Diese Aktivierung an Arterienverzweigungen in Kurven und Ausbuchtungen führt neben der Steigerung des transendothelialen Transports von Lipoproteinen auch zur Bereitschaft, Monozyten anzulocken und zu binden. Endothelaktivierung ist somit zum Teil assoziiert mit hämodynamischen Risikofaktoren. Neben der gezeigten Familie von «Stress»-induzierten Genprodukten (SSRE = «shear stress responsive element» im Genpromotor) existieren noch weitere mit proatherogenen Produkten [5,6,7]. Andere Aktivatoren dieser Systeme sind Hormone, Toxine und Immunmodulatoren wie Zytokine. Endothelaktivierung wird als das ätiolopathogenetisch wichtige initiale Ereignis schlechthin angesehen.

Abbildung 1. Endothelzellen werden durch hämodynamische Effekte (Scherkraft, Turbulenzen, Dehnung) aktiviert. Diese Aktivierung an Arterienverzweigungen in Kurven und Ausbuchtungen führt neben der Steigerung des transendothelialen Transports von Lipoproteinen auch zur Bereitschaft, Monozyten anzulocken und zu binden. Endothelaktivierung ist somit zum Teil assoziiert mit hämodynamischen Risikofaktoren. Neben der gezeigten Familie von «Stress»-induzierten Genprodukten (SSRE = «shear stress responsive element» im Genpromotor) existieren noch weitere mit proatherogenen Produkten [5,6,7]. Andere Aktivatoren dieser Systeme sind Hormone, Toxine und Immunmodulatoren wie Zytokine. Endothelaktivierung wird als das ätiolopathogenetisch wichtige initiale Ereignis schlechthin angesehen.

Abbildung 2. Nach dem Eindringen von durch Radikale oder Enzyme modifizierten Plasmaproteinen in den Subendothelraum tritt offenbar Komplementaktivierung auf. Durch die Mediatoren der aktivierten Endothelzelle, die Wirkung von Komplement und modifizierter Lipoproteine heften sich Monozyten an bereitgestellte, präformierte und neu synthetisierte Endothelrezeptoren, sie wandern unter das Endothel und begegnen dort den Lipoproteinen, die sie aufnehmen und dadurch zu Schaumzellen werden. Diese Prozesse laufen mit hoher Wahrscheinlichkeit ohne Beteiligung von Chlamydien ab. Mit der Zeit absterbende Schaumzellen liefern zusammen mit insudierten Plasmapyoteinen einen wichtigen Beitrag zum atheronekrotischen Kern der Läsion. Die in der Folge auftretenden im weitesten Sinn entzündlichen Gewebereaktionen, hauptsächlich getragen von den glatten Muskelzellen der Arterie, führen zum endgültigen Bild der atherosklerotischen Plaque.

Abbildung 2. Nach dem Eindringen von durch Radikale oder Enzyme modifizierten Plasmaproteinen in den Subendothelraum tritt offenbar Komplementaktivierung auf. Durch die Mediatoren der aktivierten Endothelzelle, die Wirkung von Komplement und modifizierter Lipoproteine heften sich Monozyten an bereitgestellte, präformierte und neu synthetisierte Endothelrezeptoren, sie wandern unter das Endothel und begegnen dort den Lipoproteinen, die sie aufnehmen und dadurch zu Schaumzellen werden. Diese Prozesse laufen mit hoher Wahrscheinlichkeit ohne Beteiligung von Chlamydien ab. Mit der Zeit absterbende Schaumzellen liefern zusammen mit insudierten Plasmapyoteinen einen wichtigen Beitrag zum atheronekrotischen Kern der Läsion. Die in der Folge auftretenden im weitesten Sinn entzündlichen Gewebereaktionen, hauptsächlich getragen von den glatten Muskelzellen der Arterie, führen zum endgültigen Bild der atherosklerotischen Plaque.

Abbildung 3. Fortgeschrittenes humanes Atherom. Chlamydien (mittleres Bild) werden nicht nur beim Tier [34], sondern auch beim Menschen [13] offenbar erst in etablierten atherosklerotischen Läsionen gefunden, die reichlich Makrophagen enthalten (linkes Bild). T-Lymphozyten (rechtes Bild) sind in geringer Zahl da anzutreffen, wo im vorgehenden Serienschnitt eine Chlamydien-Besiedelung evident ist (Atherom der Aorta; Immunhistochemie mit ABC-Technik [alkalische Phosphatase], ohne Gegenfärbung, Primärvergrösserung auf 35 mm Film × 200, dunkle Areale entsprechen der Fixation des entsprechenden monoklonalen Antikörpers, CF-2 erkennt Chlamydia- Makrophagen spezifisches Membaranprotein, sogenanntes MOMP). Unklar ist bis anhin, ob eine Interaktion zwischen Mikroorganismen, Makrophagen und T-Zellen stattfindet. Chlamydien-freie Läsionen weisen nicht weniger T-Lymphozyten und MakroPhagen auf als solche mit Mikroorganismen.

Abbildung 3. Fortgeschrittenes humanes Atherom. Chlamydien (mittleres Bild) werden nicht nur beim Tier [34], sondern auch beim Menschen [13] offenbar erst in etablierten atherosklerotischen Läsionen gefunden, die reichlich Makrophagen enthalten (linkes Bild). T-Lymphozyten (rechtes Bild) sind in geringer Zahl da anzutreffen, wo im vorgehenden Serienschnitt eine Chlamydien-Besiedelung evident ist (Atherom der Aorta; Immunhistochemie mit ABC-Technik [alkalische Phosphatase], ohne Gegenfärbung, Primärvergrösserung auf 35 mm Film × 200, dunkle Areale entsprechen der Fixation des entsprechenden monoklonalen Antikörpers, CF-2 erkennt Chlamydia- Makrophagen spezifisches Membaranprotein, sogenanntes MOMP). Unklar ist bis anhin, ob eine Interaktion zwischen Mikroorganismen, Makrophagen und T-Zellen stattfindet. Chlamydien-freie Läsionen weisen nicht weniger T-Lymphozyten und MakroPhagen auf als solche mit Mikroorganismen.

Wenn man die Frage der Chlamydien-lnfektion anschneidet, sind andere Befunde zu erwähnen, die eine inflammatorische Teilgenese der Atherosklerose unterstützen könnten. Dazu gibt es unter anderem viele ältere Untersuchungen mit Hinweisen auf virale Ätiologien und neuerdings Vorstellungen, dass signifikante Erhöhungen von Entzündungsparametern (wie Leukozyten, C-reaktives Protein und Fibrinogen) eine Rolle spielen könnten [15,16,17]. Viel diskutiert wurde ein anderes Pathogen, Helicobacter pylori, zu dessen Rolle im Rahmen der Atherogenese recht unterschiedliche Befunde publiziert wurden. Die Situation ist allerdings nur teilweise mit der von Chlamydia pneumoniae vergleichbar, da der Mikroorganismus in den Gefässen nicht vorkommt. Auf die kontroversen Studien zu Helicobacter pylori soll nicht im einzelnen eingegangen werden, da sie zum Teil an den gleichen Problemen kranken wie die Chlamydien-Untersuchungen [18].

Im folgenden ist auf epidemiologische Argumente, die gegen eine wesentliche Beteiligung von Chlamydien sprechen, einzugehen. In der Mehrzahl der untersuchten, meist kleinen Populationen, in denen Erreger in Läsionen nachgewiesen wurden, erfolgte dieser Nachweis nach einem klinischen Ereignis wie Angor, Herzinfarkt oder Endarterektomie; ferner wurden postmortale Studien publiziert [19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29] und weitere. Nach den Grundsätzen der Epidemiologie ist somit die Kausalität nicht belegt. Beurteilt man die sero-epidemiologischen Untersuchungen, so erscheint das relative Risiko zudem bescheiden und vergleichbar mit dem von anderen chronischen Infekten wie in den erwähnten Helicobacter-Studien, die ebenfalls Mängel aufweisen. Ein grundsätzliches Problem der bisher vorgelegten Untersuchungen ist das kaum zu korrigierende Fehlen von adäquaten Kontrollen, d.h. die Anwesenheit von Chlamydien in arteriellen Läsionen setzt eben gerade eine arterielle Läsion voraus. Somit ist nur belegt, dass es zwischen Chlamydien und Atherosklerose eine Assoziation gibt; eine Kausalität lässt sich nicht ableiten.

Als eher indirektes, aber bedenkenswertes Argument ist der in mehreren Studien belegte spontane Abfall der kardiovaskuären Morbidität und Mortalität zwischen 1970 und 1990 zu erwähnen, der ziemlich sicher unabhängig von Interventionen sein dürfte, die Chlamydia peumoniae beeinflussten. Am Beispiel der kardiovaskulären Mortalität in den USA lässt sich erkennen, dass nach einer Phase epidemiologischer und ätiologischer Forschung zwischen 1950 und 1970 sich keine wesentliche Änderung der Inzidenz von Todesfällen infolge ischämischer Herzkrankheit ergab. Ab etwa 1970 wurden therapeutische Interventionen vorgenommen und Empfehlungen und Führungsmassnahmen für gefährdete Patienten entwickelt. In 20 Jahren wurde so, ohne den gezielten Einsatz von Antibiotika, eine Reduktion der Todesfälle auf die Hälfte erreicht. Ähnlich und eigentlich über eine Zeitspanne von 40 Jahren (wahrscheinlich wegen der antihypertensiven Therapie) verringerten sich die zerebralen Ereignisse mit tödlichem Ausgang noch viel deutlicher. Somit besteht aus epidemiologischen Gründen eigentlich keine Veranlassung, an einer wesentlichen Rolle einer chronischen Chlamydien-Infektion für die Entwicklung von kardiovaskulären Komplikationen festzuhalten.

Betrachtet man Unterschiede der Inzidenz von Chlamydien in Geweben, zeigten sich zwischen Koronarkranken und Malignomträgern, sowohl wenn man das Grundleiden als auch die tödliche Komplikation berücksichtigt, eigentlich nur unbedeutende Unterschiede [29]. In dieser Untersuchung fiel vor allem auch auf, dass in anderen Organen (die nicht durch Lipidspeicherung funktionell gestörte Makrophagen aufweisen) der Chlamydien-Nachweis ebenfalls in einem ziemlich hohen Prozentsatz gelang. Durch Betrachtung dieser Daten käme man, bei zugegebenermassen kleiner und nicht nach seriösen prospektiven Kriterien ausgewählter Population, zum Schluss, dass eine Infestation des Körpers durch Chlamydia pneumoniae in der gesamten Bevölkerung eine recht hohe Prävalenz zeigt. Diese Untersuchung ist deshalb nicht dazu angetan, die sogenannte «innocent bystander hypothesis» zu widerlegen.

In zwei weiteren Untersuchungen fiel überdies auf, dass Chlamydien in Läsionen von Patienten mit besonders hohen Antikörpertitern nicht nachweisbar waren [21,30]. Dies ist um so bedeutsamer, als gerade hohe Serumtiter gegen Chlamydia pneumoniae in einer prospektiven Untersuchung an einer grossen Zahl von Individuen ein Risiko zu vermitteln schienen [31]. Merkwürdig mutet im Zusammenhang mit den berichteten serologischen Befunden auch an, dass die Anti-Chlamydien-Titer nach erfolgtem Herzinfarkt offenbar noch ansteigen sollen [32]. Auch dies ist ein Argument gegen eine kausale Rolle der Chlamydien bei der Entstehung der Atherome. Es gibt zudem vergleichbare Hinweise für eine ursächliche oder assoziative Beziehung von vielen anderen Infektionen zur Atherosklerose bzw. dem Risiko, einen Herzinfarkt oder einen zerebrovaskulären Insult zu erleiden. Ähnliche relative Risiken wurden für Dentalinfektionen und wie erwähnt Helicobacter-pylori-Besiedelung errechnet [27,33]. Im Tierexperiment wurden nach Chlamydien-Infektion keine Effekte auf die Gefässwand berichtet [34,35], obwohl sich Chlamydien in der Lunge und in den sich spontan entwickelten Atheromen der spontan Atherosklerose- entwickelnden Maus über die ganze Beobachtungsdauer nachweisen liessen [35]. Es wird allerdings auch über eine Amplifikation der Läsionsentwicklung in stark hypercholesterinämischen Kaninchen durch Chlamydien-lnfektion berichtet [36], jedoch muss dieser Befund relativiert werden, indem im gleichen Modell jede Fremdprotein-lmmunisation zu einem solChen Befund führt (es handelte sich um eine flo- ride Chlamydien-lnfektion). Von entscheidender Bedeutung ist in diesem Zusammenhang die Beobachtung, dass sich in immundefizienten Mäusen (z.T. ohne funktionelles Immunsystem) Läsionen entweder unter atherogener Diät oder durch genetische Disposition (Atheroskleroseempfindliche, apoE-defiziente Maus) ungehindert und nicht verschieden von den immunkompetenten Kontrollen entwickeln konnten. Der letztere Befund spricht für die zentrale Bedeutung der Hyperlipidämie, vor allem aber gegen eine wesentliche Beteiligung des Immunsystems an der Entstehung der atherosklerotischen Läsion [37,38].

Die vorgebrachten Argumente führen zu folgenden Thesen zum Vorhandensein von Chlamydien in atherosklerotischen Läsionen:

• Chlamydien finden sich in Atheromen von Personen mit den unterschiedlichsten Grundkrankheiten, auch solchen ohne ischämische Gefässkomplikationen.
• Je älter das Individuum und je grösser die Läsion, um so häufiger gelingt scheinbar der Nachweis der Erreger. (Es wäre hier anzufügen, dass im hohen Alter die Zahl der positiven Befunde etwas abnimmt, was sehr gut mit der grössten Ausdehnung der Krankheit in der 5.–7. Lebensdekade übereinstimmt.)
• Es verwundert somit nicht, dass symptomatische Patienten in ihren vermutlich grösseren und in grösserer Zahl vorliegenden Läsionen etwas häufiger Chlamydien tragen als Individuen ohne symptomatische Atherosklerose.
• In diesem Licht lässt sich auch die statistisch erhöhte Inzidenz hoher Antikörpertiter bei Männern sehen. Diese reflektiert bei den symptomatischen Individuen deshalb das Ausmass der Krankheit und nicht eine kausale Beziehung.
• Man kann deshalb behaupten, dass Chlamydien in Atheromen vorkommen, weil es Atherome gibt!

Da Chlamydien einen Tropismus für Makrophagen aufweisen und hämatogen disseminiert werden [39], sind sie in der durch Atherome lädierten Arterie verfügbar und zirkulieren möglicherweise bereits in Monozyten. Da Atherome bekanntermassen viele aus Blutmonozyten entstandene Makrophagen enthalten, ist die Chance einer zufälligen Anwesenheit von hämatogen gestreuten Chlamydien, in den ständig aus dem Blut mit Zellen supplementierten Läsionen nicht überraschend. Da ältere und männliche Individuen üblicherweise mehr Atherome und mehr kardiovaskuläre Probleme aufweisen, ist die Assoziation von Chlamydien mit dieser Population ebenfalls nicht überraschend. Die serologischen Befunde könnten dahingehend interpretiert werden, dass rupturierte, d.h. komplizierte und zu klinischen Komplikationen neigende Atherome ihren antigenen Chlamydien-lnhalt freisetzen und damit eine verstärkte serologische Antwort auslösen. Somit ist vorderhand lediglich der Schluss zulässig, dass die Chlamydien-Serologie einen Indikator für das Ausmass der bereits komplizierten atherosklerotischen Krankheit darstellt.

Einige Fragen dürfen im Zusammenhang mit der Rolle der Chlamydien im Rahmen des Auftretens atherosklerotischer Komplikationen wie Plaqueruptur und Thrombose aber durchaus aufrechterhalten werden. Die atherosklerotische Komplikation, die Plaqueruptur, entwickelt sich an physikalisch vorbestimmten Stellen der maximalen Belastung der fibrösen Kappe des Atheroms durch die Pulswelle. Es ist gut bekannt, dass in den Randpartien der atherosklerotischen Läsion, einer der mechanisch bedingten Prädilektionsstellen für Plaqueruptur, in der Regel ein etwas aktiverer entzündlicher Prozess nachgewiesen wird. Dieser könnte allenfalls durch Antigene wie Chlamydien-Bestandteile, aber durchaus auch andere Komponenten der atheronekrotischen Masse, die als Fänger für zirkulierende Immunkomplexe aller Art, aber auch als Träger von Neoantigenen und Blutabbauprodukten angesehen werden kann, unterhalten werden. Die geläufige Vorstellung ist die, dass der entzündliche Prozess in den Randpartien der Plaque unter Beteiligung von Makropagen und Lymphozyten über Freisetzung von Zytokinen zur MakrophagenAktivierung und somit zur Bildung von Kollagenase und Elastase führt. Diese Enzyme können die fibrösen Anteile der atherosklerotischen Plaque aufweichen und auf diese Weise eine Ruptur begünstigen. Diese mögliche Rolle für Chlamydien wird es künftig aufzuklären gelten, indem einerseits die verantwortlichen Faktoren und Immunogene zu denen unter anderem Komplement, oxidierte Low-density-Lipoproteine, Gewebeneoantigene, andere mikrobielle Produkte und letztlich eben auch Chlamydia pneumoniae gehören als kausal identifiziert werden, anderseits wird durch Untersuchung humaner Läsionen nachzuweisen sein, ob eine räumliche Beziehung von Entzündungsvorgängen mit einer Chlamydien-Besiedelung der atherosklerotischen Läsion tatsächlich besteht. Die bisher vorliegenden, als mangelhaft zu bezeichnenden Beweise lassen somit Raum offen für weitere klinische und experimentelle Untersuchungen. Zirkulärschlüsse, wie sie derzeit zum Beweis der Rolle von Chlamydia pneumoniae als ätiologischem Faktor der Atherosklerose angeführt werden, wie der Nachweis von Chlamydien bei bereits etablierten Läsionen oder das häufigere Vorkommen eines atherogenen Lipidprofils bei chronischer Chlamydien-Infektion [40], scheinen vorderhand nicht zulässig. Interessant sind dagegen zellbiologische Experimente, die eine Beeinflussung der Makrophagen-Funktionen durch Chlamydien zeigen und die auf weitere Ergebnisse hoffen lassen [41,42,43]. Es wäre durchaus denkbar, dass dieses Pathogen Makrophagen direkt beeinflusst und eine spezifische Immunreaktion zum Verständnis einer möglichen Wirkung auf Atherogenese oder Plaqueruptur nicht nötig ist, sondern dass dieser Erreger durch direkte Einflussnahme auf seine Wirtszelle, vor allem die Schaumzelle des Atheroms, den Verlauf der Atherosklerose modifizieren könnte.