Controversies in cardiology: Rôle positif de Chlamydia pneumoniae dans les maladies coronariennes

Summary

During the last decade many infectious aetiologies of coronary heart disease have been suggested. Beside viruses such as CMV, HIV and Kawasaki disease, the greatest attention has been given to Chlamydia pneumoniae as a positive role. Five arguments are in favour of this hypothesis: (1) In more than 2,700 subjects the association between antibodies against Chlamydia pneumoniae and coronary heart disease has been shown. (2) The presence of specific DNA material of Chlamydia pneumoniae has been shown in atheromatous plaques of coronary arteries. (3) This obligatory intracellular micro-organism has been cultured from atheromatous plaques. (4) In the animal model the systemic dissemination of Chlamydia pneumoniae and secundary fixation in atheromatous plaques has been observed. (5) Finally, the first therapeutic trials with macrolides seem to have a significant favourable effect on cardiovascular complications. Other studies will be necessary to confirm the link between primary infection due to Chlamydia pneumoniae and coronary heart disease.

Résumé

Au courant de la dernière décennie plusieurs étiologies infectieuses à l’origine de la coronaropathie ont été proposées. Hormis le CMV, le VIH et la maladie de Kawasaki l’étiologie à Chlamydia pneumoniae a suscité le plus grand intérêt. Cinq arguments parlent en faveur de cette hypothèse: (1) Chez plus de 2700 sujets une association entre la présence d’anticorps contre Chlamydia pneumoniae et la coronaropathie a été observée. (2) Du DNA spécifique de Chlamydia pneumoniae a été mis en évidence dans des plaques athéromateuses de coronaires et (3) ce germe obligatoirement intracellulaire a été cultivé à partir de plaques athéromateuses coronaires. (4) Dans le modèle animal on peut démontrer la dissémination de Chlamydia pneumoniae par voie systémique avec fixation aux plaques athéromateuses. (5) Enfin, les premiers essais thérapeutiques avec des macrolides semblent avoir un effet favorable significatif sur les incidents cardiovasculaires. D’autres études seront nécessaires pour confirmer les liens entre l’infection primaire à Chlamydia pneumoniae et la coronaropathie.

Introduction

L’athérosclérose, en particulier les maladies coronariennes chroniques, sont des causes de morbidité et de mortalité importantes dans les pays industrialisés. En 1908 déjà, Sir William Osler proposait une étiologie infectieuse de l’athérosclérose [1], mais cette hypothèse a été oubliée pour faire place aux étiologies multiples et non infectieuses bien connues par le cardiologue.

Au courant de la dernière décennie, l’étiologie infectieuse a regagné de l’intérêt grâce à la meilleure connaissance des facteurs pouvant contribuer à l’athérogénèse, la rupture de plaques et la thrombose [2]. Ainsi, on admet que l’infection de la paroi artérielle peut avoir un effet direct sur l’intégrité et la fonction des cellules endothéliales, la prolifération des muscles lisses et l’inflammation locale. L’infection chronique a aussi des effets indirects liés aux complexes immuns circulants, des anticorps croisés ou influence les facteurs de risque cardio-vasculaire comme les lipides, la coagulation, les métabolites oxidatifs et l’homocystéine. Ces mécanismes ne s’opposent pas aux étiologies classiques de l’athérosclérose mais ils peuvent y contribuer. Le rôle de l’infection comme risque de facteur dans l’athérosclérose, l’infarctus du myocarde et l’ischémie cérébrale a été revu récemment par Mattila et al. [3]. Parmi les virus, des liens avec atteinte coronarienne ont été observés chez le poulet (maladie de Marek) et chez l’homme avec le CMV, le VIH et la maladie de Kawasaki. Les étiologies bactériennes comprennent des infections dentaires, l’Helicobacter pylori et Chlamydia pneumoniae. C’est pour C. pneumoniae que les arguments en faveur d’une cause infectieuse de la coronaropathie sont les plus solides.

Les C. pneumoniae sont responsables d’un nombre important d’infections respiratoires observées partout dans le monde. Il s’agit d’une petite bactérie Gram négative obligatoirement intracellulaire qui a été isolée pour la première fois en 1965 chez un enfant de Taïwan qui souffrait d’un trachome. En 1983, une bactérie similaire a été isolée à Seattle, Washington, chez un étudiant souffrant d’une pharyngite. Cette bactérie appelée TWAR-agent à l’origine a pris le nom de Chlamydia pneumoniae à partir de 1989. Les études sérologiques ont révélé que l’infection a lieu généralement pendant l’enfance ou l’adolescence pour aboutir à une séroprévalance de 40–50% dans la population de 40–50 ans. Les manifestations cliniques sont variées mais il s’agit surtout de pharyngites, de bronchites ou de pneumonies atypiques. Des myocardites, endocardites, péricardites, et autres manifestations systémiques ont été observées moins fréquemment [4]. Il existe plusieurs arguments en faveur d’un lien entre C. pneumoniae et les coronaropathies qui ont été étudiés au courant de la dernière décennie.

Evidences Séro-Épidémiologiques

En 1988, Saikku en Finlande a constaté dans une étude cas-contrôle que les patients post-infarctus du myocarde avaient des taux d’anticorps significatifs contre du lipopolysaccharide de C. pneumoniae dans 68% des cas, dans 3% des cas-contrôles, tandis que la sérologie était négative chez des patients sans atteinte coronarienne [5]. Le taux d’anticorps IgG et IgA mesurés par micro-immunofluorescence étaient significativement plus élevés chez les patients cardiaques que chez les contrôles. Plusieurs études ont été réalisées sur le même sujet et ont été résumées récemment [2]. La grande majorité de ces travaux montre une séropositivité plus fréquente (odds ratio ≥2) et quantitativement plus élevée chez des patients atteints de maladie coronarienne. Ces études peuvent être critiquées pour leur manque d’uniformité concernant la rigueur dans le choix de cas-contrôle appropriés, les méthodes et les seuils sérologiques variables et les populations différentes. Cependant, elles représentent un faisceau convergeant de 2700 cas observés en faveur de l’association C. pneumoniae et coronaropathies.

Tableau 1. Mise en évidence d’antigène ou de DNA de Chlamydia pneumoniae par immunocytochimie et/ou PCR dans des coronaires chez l’homme.

Auteur (réf.)	Année	Prélèvement	Pos./Total Sujets (%)
Kuo [7]	1993	autopsie	20/36	(56)
Campbell [8]	1995	athérectomie	20/38	(55)
Muhlestein [9]	1996	athérectomie	71/90	(79)
Jackson [10]	1997	autopsie	13/38	(34)

Tableau 1. Mise en évidence d’antigène ou de DNA de Chlamydia pneumoniae par immunocytochimie et/ou PCR dans des coronaires chez l’homme.

Auteur (réf.)	Année	Prélèvement	Pos./Total Sujets (%)
Kuo [7]	1993	autopsie	20/36	(56)
Campbell [8]	1995	athérectomie	20/38	(55)
Muhlestein [9]	1996	athérectomie	71/90	(79)
Jackson [10]	1997	autopsie	13/38	(34)

Evidences Histopathologiques

C. pneumoniae a été observé par microscopie électronique dans des plaques athéromateuses de coronaires [6]. Par la suite, des méthodes immunohistochimiques d’hybridation ou des méthodes d’amplifications (PCR) ont permis de confirmer la présence d’antigènes, voire de DNA dans des coronaires athéromateuses de patients décédés [7]. Sur 36 patients décédés de causes non cardiaques, C. pneumoniae était mis en évidence dans 20 cas (56%). D’autres auteurs [8,9,10] ont obtenu des résultats similaires résumés dans le tableau 1. C. pneumoniae a été observé dans des macrophages, des zones lipidiques des plaques athéromateuses ainsi que dans les muscles lisses, mais ni dans le tissu normal ni dans les tissus fibreux de plaques athéromateuses. C. pneumoniae a également été mis en évidence dans d’autres artères (carotides, aorte) et des organes (foie, rate, moelle) mais en quantité nettement plus faible. La présence de C. pneumoniae dans des plaques athéromateuses ne permet pas de conclure à un effet causal. Cependant, C. pneumoniae peut, suite à la réponse immune, libérer des cytokines et contribuer à la persistance d’un état inflammatoire responsable de l’athérosclérose [11].

Evidences Bactériologiques

La démonstration de germes viables dans des plaques athéromateuses serait un argument important dans l’hypothèse d’une cause à effet dans l’étiologie ou le maintient de l’athérosclérose, mais la culture de C. pneumoniae est difficile. Grâce aux nouvelles techniques de culture basées sur des cellules HEP₂ et la centrifugation prolongée, C. pneumoniae a été isolé récemment à partir de coronaires athéromateuses chez l’homme [12,13]. La présence de germes viables dans les lésions athéromateuses peut certainement renforcer l’inflammation locale chronique par libération continuelle de lipopolysaccharides et autres composants de C. pneumoniae.

Evidences: Modèle Animal

Des modèles animaux bien établis sont utilisés pour étudier soit l’athérosclérose coronarienne, soit les pneumonies à C. pneumoniae. Pour étudier l’influence de l’infection à C. pneumoniae sur l’athérosclérose il suffisait de combiner les deux modèles. Ainsi, la contribution de C. pneumoniae à l’athérosclérose a été étudiée chez des souris sous régime riche en cholestérol ou chez des souris déficientes en apolipoprotéine [14,15] et chez le lapin [16,17]. Dans ces études, C. pneumoniae a été inoculé par voie nasale et l’infection suivie par sérologie, histocytochimie et culture. C. pneumoniae peut être mis en évidence par microscopie, culture et PCR dans des macrophages alvéolaires de souris inoculées par voie nasale ou des macrophages péritonéaux chez des souris inoculées par voie péritonéale. Dans les deux cas, C. pneumoniae peut également être mis en évidence dans des cellules mononucléaires dans le sang, mais pas dans le plasma. Enfin, on peut injecter des macrophages infectés avec C. pneumoniae à des souris, les détecter et cultiver par la suite dans le poumon, le thymus, la rate ou des ganglions lymphatiques abdominaux [18]. Ces résultats démontrent la capacité de C. pneumoniae d’infecter des macrophages in vivo et de disséminer par voie systémique via les macrophages infectés par voie hématogène ou lymphatique.

Dans l’ensemble, les résultats démontrent que dans la pneumonie, des macrophages chargés de C. pneumoniae sont libérés dans la circulation pour se fixer ensuite aux plaques athéromateuses, y proliférer et augmenter l’état inflammatoire.

Evidence: Traitement

Si C. pneumoniae contribue à l’athérosclérose et à son caractère inflammatoire, on devrait s’attendre à un effet favorable d’un traitement anti-infectieux. Les macrolides connus pour leur activité contre les chlamydiae et pour leurs concentrations intracellulaires élevées étaient les candidats de choix pour les premiers essais thérapeutiques. Deux études ont été réalisées récemment; l’une avec roxithromycine [19], l’autre avec azithromycine [20]. La première étude montre chez 202 patients avec angine instable sans infarctus, que le traitement de roxithromycine comparé au placebo n’influence individuellement (suivi de 6 mois) ni l’angine récurrente, ni l’infarctus du myocarde, ni la mortalité. Cependant, la présence d’au moins une des trois complications est significativement diminuée sous roxithromycine. Dans la deuxième étude, l’effet de l’azithromycine a été évalué chez 220 survivants d’infarctus du myocarde avec analyse des groupes de patients en fonction des taux d’anticorps contre C. pneumoniae. Sur un temps d’observation de 18 mois, l’azithromycine a eu un effet favorable significatif sur les incidents cardiovasculaires (hospitalisation pour infarctus du myocarde aigu, angine instable nécessitant un traitement intraveineux, angiopathie coronaire, chirurgie coronaire de bypass en urgence ou accident cardiovasculaire avec décès) uniquement chez les patients avec des taux d’IgG élevés (>1:64).

Ces études préliminaires ne permettent pas de conclure de façon définitive à l’efficacité des antibiotiques dans les coronaropathies. En effet, elles n’analysent pas l’influence sur l’état inflammatoire, la thrombogénèse ou la dysfonction endothéliale. D’autres études randomisées, en double aveugle avec groupe contrôle placebo ainsi que des études chez l’animal seront nécessaires pour étayer l’utilité d’éradiquer C. pneumoniae dans la prévention secondaire de la maladie coronarienne.

Conclusions

Les arguments actuellement disponibles permettent clairement d’établir une association entre l’athérosclérose coronarienne et l’infection à C. pneumoniae. Pourtant, la relation de cause à effet n’est pas encore clairement établie selon les postulats de Koch. On peut cependant admettre qu’en présence d’athérosclérose, l’infection locale à C. pneumoniae peut contribuer à la prolifération des plaques athéromateuses par l’intermediaire de macrophages infectés qui viennent s’y loger. Ces macrophages proviennent d’infections respiratoires et sont disséminés par voie hématogène ou lymphogène. Le modèle animal et d’autres études cliniques seront indispensables pour mieux comprendre les conditions requises à la progression de la coronaropathie et l’utilité d’un traitement antibiotique éventuel.