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Cardiovascular Medicine
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Issue 4
10.3390/cardiovascmed1040055
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Review

Einfluss der Östrogene auf Herz- und Kreislauf- Erkrankungen bei der Frau

by
E. Wight
1,
M. Barton
2,
Z. Yang
3,
U. Arnet
3 and
Thomas F. Liischer
2,*
1
Gynäkologie, Departement für Frauenheilkunde, UniversitätsSpital Zürich, CH-8091 Zürich, Switzerland
2
Abteilungsleiter Kardiologie, Departement Innere Medizin, UniversitätsSpital Zürich, CH-8091 Zürich, Switzerland
3
Kardiologische Forschungsabteilung, UniversitätsSpital Zürich, CH-8091 Zürich, Switzerland
*
Author to whom correspondence should be addressed.
Cardiovasc. Med. 1998, 1(4), 273-284; https://doi.org/10.3390/cardiovascmed1040055
Published: 30 December 1998
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Summary

Influence of estrogens on cardiovascular diseases in women. Estrogens are vasoactive substances inducing vasodilatation through direct and indirect, i.e., endothelium-mediated effects on the vascular wall. They also inhibit migration and proliferation of vascular smooth muscle cells and platelet aggregation. Antioxidative properties of estrogens prevent the formation of oxidized Iow-density lipoproteins (LDL). In addition, estrogens favourably influence the lipid-profile, glucose metabolism and Other risk factors resulting in a profound anti-atherogenic effect, which makes them valuable substances for primary and secondary prevention of cardiovascular diseases in postmenopausal women, especially in those With cardiovascular risk factors.

Zusammenfassung

Ostrogene sind vasoaktive Substanzen. Sie bewirken eine Vasodilatation durch direkte und indirekte, d.h. endothelvermittelte, Einwirkungen auf die glatte Gefässmuskulatur, hemmen die Migration und Proliferation derselben, verhindern die Thrombozytenaggregation und blockieren die Oxidation von Low-density-Lipoprotein (LDL) durch ihre antioxidative Wirkung. Daneben beeinflussen sie insbesondere das Lipidprofil, den Glukosemetabolismus und andere Stoffwechselvorgänge günstig. Diese antiatherogenen Wirkungen können zur primären und sekundären Prophylaxe von HerzKreislauf-Erkrankungen bei der postmenopausalen Frau klinisch ausgenutzt werden, speziell wenn kardiovaskuläre Risikofaktoren vorliegen.

Einleitung

Die steigende Lebenserwartung in westlichen Gesellschaften hat es mit sich gebracht, dass Frauen heute bis zu einem Drittel ihres Lebens in der Postmenopause, das heisst in einem Zustand des Ostrogendefizits, verbringen. In den industrialisierten Ländern stellen kardiovaskuläre Erkrankungen sowohl bei Männern wie auch bei Frauen die Hauptursachen für Morbidität und Mortalität dar. Die koronare Herzkrankheit allein ist verantwortlich für 18% der Todesfälle bei Männern und für 14% der Todesfälle bei Frauen in Europa [1]. Im Gegensatz zur üblichen Ansicht sind nicht vornehmlich Männer, sondern auch Frauen von dieser Erkrankung massgeblich betroffen. Bei letzteren manifestiert sich die Erkrankung allerdings erst im höheren Lebensalter, d.h. durchschnittlich 10 Jahre später als bei Männern (Abbildung 1). In absoluten Zahlen ausgedrückt sterben im Alterssegment zwischen 75 bis 84 Jahren gleich viele Frauen wie Männer an der koronaren Herzkrankheit, bei den über 85jährigen sind die Todesfälle bei Frauen sogar in der Überzahl [2]. Zahlreiche epidemiologische Studien legen einen protektiven Einfluss der postmenopausalen Hormonersatztherapie unter Verwendung natürlicher Östrogene mit und ohne Gestagenzusatz zur Prophylaxe kardiovaskulärer Erkrankungen nahe [3,4,5,6,7,8]. Im folgenden sollen die Einflüsse der Östrogene auf das Herz-Kreislauf-System näher dargestellt werden.

Östrogenwirkungen auf das kardiovaskuläre System

Aufgrund zahlreicher Studien lassen sich im wesentlichen zwei Wirkungsweisen der Ostrogene auf das Herz-Kreislauf-System postulieren [9,10]:
  • Protrahiert einsetzende Langzeiteffekte: Die Aktivierung des klassischen Östrogenrezeptors (ER) führt als typische Steroidwirkung zur mRNA-abhängigen Proteinsynthese (Transkription, Translation), induziert durch die Bindung des Hormon-RezeptorKomplexes an die DNA.
  • Soforteffekte: Direkte Östrogeneffekte auf das Herz-Kreislauf-System bewirken akute, innert Minuten nachweisbare Veränderungen am Herz und an den Gefässen in vitro und in vivo (nicht-genomischer Effekt) vermutlich über die Veränderung physikalischer und elektrischer Membraneigenschaften, der Ionenpermeabilität oder durch direkte Aktivierung von «second messenger»-Systemen [9,10,11].
Oft lässt sich aber ein bestimmter Östrogeneffekt nicht mit Sicherheit einer der oben beschriebenen Wirkungsweisen zuordnen. Er setzt sich vielmehr aus Komponenten beider Mechanismen zusammen.
Um den Östrogeneinfluss auf das kardiovaskuläre System zu charakterisieren, war der Nachweis wichtig, dass Ostrogenrezeptoren sowohl am Endothel als auch an der glatten Gefässmuskulatur exprimiert werden und Ostrogenwirkungen durch spezifische Antagonisten wie Tamoxifen verhindert werden können [12,13,14,15,16].

Wirkungen der Östrogene auf kardiovaskuläre Risikofaktoren

17ß-Östradiol vermag eine Reihe von kardiovaskulären Risikofaktoren günstig zu beeinflussen.
Etwa 25–40% des kardioprotektiven Östrogeneffekts wird auf die steroidbedingten Veränderungen des postmenopausalen Lipidprofils zurückgeführt. So wird durch oral verabreichte Ostrogene die Serumkonzentration der besonders atherogenen «Iow density lipoproteins» (LDL) um 6–24% vermindert (Abbildung 2), zusätzlich wird deren Oxidation in der Körperperipherie zu ox-LDL durch die direkte antioxidative Östrogenwirkung reduziert und wodurch das Risiko der Plaquebildung noch zusätzlich gesenkt wird [17,18,19,20,21,22]. Die Konzentration der kardioprotektiv wirkenden «high density lipoproteins» (HDL) wird unter Östrogeneinfluss in der Postmenopause um 7–19% erhöht, wobei insbesondere die Vermehrung der HDL2-Fraktion klinisch von Bedeutung ist (Abbildung 2) [17,19,22]. Inwieweit der Risikofaktor Lipoprotein(a) (Lp[a]) durch Östrogene günstig beeinflusst werden kann, ist umstritten und scheint von der Lp(a)-Ausgangskonzentration abhängig zu sein. Primär deutlich erhöhte Serumkonzentrationen dieses dem LDL verwandten Lipids scheinen auf eine Östrogensubstitution besser anzusprechen als Ausgangswerte, die im Normbereich liegen. So fanden einige Autoren keine, andere eine Abnahme der Lp(a)-Serumkonzentration um bis zu 27% (Abbildung 2) [17,22,23].
Die im Vergleich zur Prämenopause um 6–15% erhöhten Serumwerte für das Gesamtcholesterin postmenopausal werden durch eine perorale Östrogenersatztherapie um 2–14% gesenkt (Abbildung 2) [20,22,24]. Östrogene stellen in der Postmenopause jedoch nicht einfach das prämenopausale Lipidprofil wieder her. In allen klinischen Studien fallen bei zuvor normolipidämischen Frauen ein von der Östrogendosis abhängiger Anstieg der Serumkonzentration der Triglyzeride und der «very Iow density lipoproteins» (VLDL) von zwischen 4 und 42% auf, bedingt durch eine östrogen-induzierte Steigerung der Triglyzeridsynthese in der Leber (Abbildung 2) [18,19,22]. Bestand schon primär eine Hypertriglyzeridämie, so kann der Anstieg der Serumtriglyzeride unter Ostrogenen exzessiv sein [25]. Während den Triglyzeriden und den VLDL bezüglich der Pathogenese der Atherosklerose eine geringere Bedeutung beigemessen wird als den LDL, sollen sie bei postmenopausalen Frauen, insbesondere wenn gleichzeitig ein Diabetes mellitus und eine Adipositas vorliegen, ein durchaus relevanter Risikofaktor sein [20].
Da die Östrogene ihren Einfluss auf das Lipidprofil in erster Linie über Veränderungen des hepatischen Lipidstoffwechsels ausüben, erklärt sich, dass die perorale Östrogensubstitution aufgrund der höheren Dosen und des sogenannten «first pass effect» in der Leber das Lipidprofil stärker verändert als parenterale und insbesondere transdermale Therapieformen [19]. Im Vergleich zu einem Lipidsenker der Gruppe der 3-Hydroxy-3-MethylglutarylCoenzym-A-Reduktase-Inhibitoren (Simvastatin) senkt eine peroral verabreichte Hormonersatztherapie mit konjugierten equinen Ostrogenen (CEE) kombiniert mit Medroxyprogesteronazetat (MPA) das Totalcholesterin und LDL signifikant weniger, während die Serum-konzentration des HDL in gleicher Weise gesteigert wird. Demgegenüber steigen die Triglyzeride unter Hormontherapie an, während sie unter Simvastatin abfallen. Die Lp(a)-Serumkonzentration wird durch Hormone vermindert, durch Simvastatin nicht beeinflusst [22] (Abbildung 2).
Die postmenopausale Hormonsubstitution mit 17ß-Östradiol beeinflusst den Glukosestoffwechsel günstig im Sinne einer Verminderung der Insulin-Resistenz, einer Steigerung der Insulin-Ausscheidung sowie einer verstärkten Insulin-Sekretion des Pankreas nach Glukoseexposition und wirkt somit kardioprotektiv. Die konjugierten equinen Ostrogene haben in niedriger Dosierung (0,625 mg/d) einen vergleichbaren Effekt, führen aber in höherer Dosierung (1,25 mg/d) zu einer Zunahme der Insulin-Resistenz und zeigen somit, wie das in Ovulationshemmern zumeist verwendete Äthinylöstradiol, einen die Atherosklerose fördernden Einfluss auf den Glukosestoffwechsel [26,27,28]. Die Induktion vasodilatierend wirkender endothelialer Mediatoren durch Ostrogene sowie deren direkte Wirkung auf die glatte Muskulatur legen den Schluss nahe, dass eine Östrogensubstitution blutdrucksenkend wirken sollte. Dies lassen auch Messungen des Östrogeneinflusses auf den Gefässwiderstand in zerebralen und uterinen Gefässen vermuten [29,30]. Neuere epidemiologische Studien bestätigen, dass bei den meisten zuvor normound sogar bei hypertensiven Frauen durch die postmenopausale Östrogenersatztherapie der systolische und mittlere Blutdruck leicht gesenkt werden kann oder dass er zumindest konstant bleibt [31,32]. Dabei muss berücksichtigt werden, dass Frauen in der Postmenopause ohne Hormonsubstitution mit zunehmendem Alter üblicherweise einen Anstieg des systolischen und diastolischen Blutdrucks zeigen [33]. In seltenen Fällen, das heisst in 5–7% der substituierten Frauen, kommt es im Rahmen einer Idiosynkrasie zu einem nach Absetzen der Östrogenmedikation wieder reversiblen Blutdruckanstieg [34]. Dies ist möglicherweise durch eine verstärkte BlutdruckAntwort auf den östrogeninduzierten Anstieg der Serumkonzentration von Angiotensinogen (z Reninsubstrat) bedingt. Der gleiche Mechanismus dürfte auch dem Blutdruckanstieg unter Ovulationshemmern bei 4–5% zuvor normotensiver Frauen, beziehungsweise der Verschlechterung einer schon vor der Pillenein-nahme bestehenden Hypertonie in 9–16% der Fälle, zugrundeliegen [35]. Die erhöhte Serumaktivität des «angiotensin-converting-enzyme» (ACE) wurde mit einem Anstieg des Risikos kardiovaskulärer Erkrankungen korreliert [36]. Eine kombinierte Östrogen/Gestagen-Behandlung postmenopausaler Frauen vermag die ACE-Aktivität im Serum um 20% zu reduzieren, was möglicherweise mit zum protektiven Effekt der Hormonsubstitutionstherapie beiträgt [37].

Östrogeneinflüsse auf das Gerinnungssystem

Die Einflüsse der Östrogene auf die Blutgerinnung sind komplex. Einerseits wird durch die östrogenbedingte, vermehrte Ausschüttung von NO und PG12 lokal die Thrombozytenaggregation und damit die Thrombusbildung gehemmt, daneben wirkt sich die östrogen- induzierte Reduktion der Lp(a)-Serumkonzentration protektiv aus, da Lp(a) den gewebespezifischen Plasminogen-Aktivator (tPA) kompetitiv hemmt [38,39]. Der postmenopausale Anstieg der Serumkonzentration von Fibrinogen wird durch eine Hormonsubstitution mit Östrogenen (mit oder ohne Gestagene) gehemmt [32], in ähnlicher Weise werden auch der Faktor VII und der Plasminogen-AktivatorInhibitor-l (PAI-I) beeinflusst [40,41]. Andererseits ist aber auch ein von der Ostrogendosis abhängiger Anstieg von Gerinnungsfaktoren aus Studien mit hochdosierten Ovulationshemmern bekannt, was mit einer gesteigerten Gerinnungsaktivität einhergeht [42,43]. Die heute zur Hormonsubstitution verwendeten Ostrogendosierungen—beispielsweise 0,625 mg/d konjugierte equine Östrogene, oder 1–2 mg/d 17ß-Östradiol peroral, bzw. 50–100 pg/d transdermal—sind wesentlich geringer und beeinflussen den Lebermetabolismus deshalb erheblich weniger. Altere epidemiologische Studien liessen einen protektiven, das heisst vor Thrombosen schützenden Effekt der modernen Hormonersatztherapie vermuten [4,44,45], neuere Untersuchungen weisen jedoch auf ein leicht erhöhtes Risiko (relatives Risiko: 2,1–3,6) für tiefe Venenthrombosen und Lungenembolien unter Hormonersatztherapie hin [6,46,47]. Bei Störungen des Blutgerinnungssystems hingegen (AT-III-Mangel, Protein-SMangel, Protein-C-Mangel, APG-Resistenz) müssen die Vorteile einer Hormonsubstitution sorgfältig gegenüber den erhöhten Risiken thromboembolischer Komplikationen abgewogen werden [43,48,49].
Postmenopausale Frauen haben im Vergleich zu prämenopausalen höhere HomocysteinSerumkonzentrationen, was deren Risiko für thromboembolische Erkrankungen und die kardiovaskuläre Morbidität erhöht [50]. Ostrogene und auch das Antiöstrogen Tamoxifen (welches auch als partieller Agonist wirkt) senken, besonders bei Frauen mit vorgängig deutlich erhöhten Werten, die Homocystein-Serumkonzentrationen und vermindern dadurch das Risiko von Herz-KreislaufErkrankungen und Thromboembolien [51,52].

Gefässwirkungen der Östrogene in vivo

Die Infusion von 17ß-Östradiol in die Arteria brachialis postmenopausaler Frauen führt akut und dosisabhängig zu einer Blutflusszunahme im Vorderarm infolge einer Vasodilatation. Die Östrogenwirkung ist besonders deutlich bei Frauen mit Risikofaktoren für eine Atherosklerose, da bei ihnen sowohl die endothelabhängige wie auch die endothelunabhängige Vasodilatation potenziert wird [53]. In der koronaren Zirkulation bewirkt Azetylcholin normalerweise eine endothelabhängige Vasodilatation vermittelt durch die Freisetzung von NO aus dem Gefässendothel. Diese Gefässantwort dominiert den vasokonstriktorischen Effekt, den Azetylcholin durch direkte Stimulation muskarinischer Rezeptoren auf der glatten Gefässmuskulatur menschlicher Koronararterien ausübt. Bei gestörter Endothelfunktion, z.B. im Rahmen einer Koronarsklerose, wird nach Gabe von Azetylcholin NO nur vermindert oder gar nicht mehr gebildet, weswegen die «paradoxe» vasokonstriktorische Wirkung des Azetylcholins klinisch manifest wird (Abbildung 3) [54]. Werden Östrogene intrakoronar zu- sammen mit Azetylcholin infundiert, verhin- dert das Steroid bei Patientinnen mit koronarer Herzkrankheit die «paradoxe» Kontraktion auf Azetylcholin [55]. Diese Östrogenwirkung ist geschlechtsspezifisch und lässt sich nur bei Frauen, nicht aber bei Männern mit koro-narer Herzkrankheit nachweisen [56] (Abbildung 3 und Abbildung 4). Klinisch bedeutsam ist, dass eine Vorbehandlung mit 17ß-Östradiol bei Patientinnen mit koronarer Herzkrankheit das Ausmass einer belastungsinduzierten Myokardischämie vermindert und damit die Belastungstoleranz erhöht [57].

Mechanismen der Östrogenwirkungen auf die Gefässe

Beeinflussung des Endothels

Exogen zugeführte wie auch endogene Östrogene, z.B. in der Schwangerschaft, beeinflussen die Endothelfunktion durch Induktion der endothelialen Nitric-oxide-Synthase (eNOS) [58,59] (Abbildung 5). Damit wird mehr Stickstoffmonoxid (nitric oxide = NO) gebildet, welches die zytoplasmatisch gelöste Guanylyl-Zyklase (sGC) in der glatten Gefässmuskulatur und in den Thrombozyten aktiviert. Durch die antioxidativen Eigenschaften der Ostrogene wird NO zudem weniger rasch abgebaut, was ebenfalls zu einer Erhöhung der NO-Konzentration in der Gefässwand führt [60]. In der Folge steigt die intrazelluläre Konzentration von zyklischen 3′5′-Guanosin-Monophosphat (cGMP) an, was zur Muskelrelaxation bzw. zur Hemmung der Thrombozytenfunktion führt. Der Promotor des Gens der eNOS weist ein sogenanntes «shear stress responsive element» auf, was den Einfluss der Scherkräfte auf die Aktivität der eNOS erklärt. Daneben wurde an bovinen Endothelzellen ein «estrogen responsive element» (ERE) nachgewiesen, über welches die Steigerung der Genexpression durch 17ßÖstradiol vermittelt werden dürfte. Ostrogene beeinflussen die Produktion anderer endothelialer Mediatoren zum Teil direkt oder aber indirekt. So wird durch die Erhöhung der NOKonzentration die endotheliale Produktion des Vasokonstriktors Endothelin-l (ET- 1) gehemmt [61]. Die Synthese von Prostazyklin (PG12) in HUVEC’s (human vascular endothe-lial cells) wird durch 17ß-Östradiol gesteigert und durch Tamoxifen gehemmt, während die Endothelin-1-Synthese durch Östrogene in diesem System nicht beeinflusst wird [62]. Auch in vivo scheinen Ostrogene die Plasmakonzentration von Endothelin beeinflussen zu können, da Männer höhere ET-I-Plasmaspiegel aufweisen als (nicht schwangere) Frauen und bei letzteren höhere ET-I-Konzentrationen gemessen werden als bei Schwangeren [63]. Untersuchungen an Transsexuellen zeigten nach Gonadektomie und Substitution mit Ostrogen und Cyproteronacetat bei Mann-zu-FrauTranssexuellen eine signifikante Abnahme der Plasma-Endothelinspiegel, während sich bei Frau-zu-Mann-Transsexuellen (nach Gonadektomie und Testosteronsubstitution) ein leichter, aber signifikanter Anstieg der ET-lPlasmakonzentration nachweisen liess.
Die postmenopausale Östrogenersatztherapie ist mit einer Reduktion der ET-I-Werte im Plasma verbunden [64]. Neben dem Einfluss auf die endotheliale Synthese vasoaktiver Mediatoren scheinen Ostrogene die Migration und Proliferation von Endothelzellen zu stimulieren sowie deren Anlagerung an Strukturen der extrazellulären Matrix zu fördern. Diese Östrogeneffekte dürften für reparative Prozesse nach Endothelverletzungen und bei der Angiogenese von Bedeutung sein [65].

Beeinflussung der glatten Gefässmuskulatur

Gefässmuskelzellen bilden den Hauptbestandteil der Gefässwand. Aufgrund ihrer Fähigkeit zur Kontraktion und Relaxation spielen sie eine entscheidende Rolle in der Regulation des Gefässtonus (Abbildung 5). Die glatte Gefässmuskulatur hat zudem entscheidenden Einfluss auf strukturelle Veränderungen der Gefässwand, so insbesondere bei der Mediahyperplasie, dem Remodeling, bei den Intimaveränderungen im Rahmen der Atherosklerose sowie bei der Restenosierung nach transluminaler Angioplastie oder im Venentransplantat nach aorto-koronarem Bypass [66,67,68]. In Kulturen menschlicher Gefässmuskelzellen lässt sich das Wachstum mittels Wachstumsfaktoren wie «platelet derived growth factor» (PDGF) oder «basic fibroblast growth factor» (bFGF) stimulieren [69]. Wird diesen Gefässmuskelzellen unter Kulturbedingungen 17ß-Östradiol hinzugegeben, kommt es konzentrationsabhängig zu einer signifikanten Abnahme der 3H-ThimidinInkorporation (als Mass für die DNS-Synthese) sowie auch der Zellzahl, ein Effekt, der durch Antiöstrogene (Tamoxifen) gehemmt werden kann (Abbildung 6) [15]. Dies beweist die antiproliferative Wirkung der Östrogene auf die glatte Gefässmuskulatur. Im Rahmen struktureller Veränderungen der Gefässwand ist die Migration glatter Muskelzellen von zentraler Bedeutung. Bei dem «remodeling» spielt sich die Migration im Bereich der Media ab, während die Wanderung aus der Media in die Intima ein zentraler Prozess der Atherosklerose ist. PDGF und Angiotensin II stimulieren die Migration menschlicher glatter Gefässmuskelzellen in vitro, ein Prozess, der konzentrationsabhängig durch 17ß-Östradiol gehemmt wird (Abbildung 7). Die Migrationshemmung durch Östrogene dürfte sogar ausgeprägter sein als deren antiproliferative Eigenschaften, gemeinsam resultieren sie in einem bedeutsamen antiatherogenen Effekt (Abbildung 5) [70].
Östrogene üben zudem eine direkte, rasch einsetzende, muskelrelaxierende Wirkung auf die glatte Gefässmuskulatur aus. Diese beruht auf eimer Hemmung des Ca2+-Influx und der Agonist-induzierten (Thromboxan = TXA2, ET-1) Ca2+-Freisetzung, womit Östrogene eine den Kalzium-Blockern ähnliche Gefässwirkung haben [71,72] (Abbildung 5).

Klinische Implikationen

Vor dem Hintergrund experimenteller und klinischer Daten stellt sich die Frage, ob auch ausreichende epidemiologische Hinweise dafür bestehen, natürliche Östrogene wie das 17ß-Östradiol zur primären und sekundären Prävention von Herz-Kreislauf-Erkrankungen einzusetzen. Zahlreiche, allerdings nur retro-spektive und nicht Plazebo-kontrollierte Studien dokumentierten eine Verminderung der Morbidität und Mortalität an kardiovaskulären und in einigen Arbeiten auch an zerebro-vaskulären Erkrankungen um 40–50%, verglichen mit der unbehandelten Kontrollgruppe [3,4,8,17,73] (Abbildung 8).
Bei Frauen mit bereits koronarangiographisch nachweisbaren Gefässveränderungen konnte unter Ostrogensubstitution in der Menopause zu einer Regredienz der radiologisch sichtbaren Plaques nachgewiesen werden, verbunden mit einer deutlichen Verminderung des Infarktrisikos, wobei in einigen Studien Raucherinnen besonders von einer Hormonsubstitution zu profitieren schienen [7,74,75].
Der schlüssige Beweis, dass Ostrogene kardioprotektiv wirken, kann letztlich aber nur durch prospektiv-randomisierte epidemiologische Studien erbracht werden, wie sie zurzeit in den USA laufen (Heart and Estrogen-Progestin Replacement Study = HERS), welche überraschenderweise nur neutrale Resultate erbrachte. Die prospektiv-randomisierte PEPI-Studie (Postmenopausal Estrogen/Progestin Interventions Trial) bestätigte bislang immerhin, dass eine Hormonsubstitution kardiovaskuläre Risikofaktoren günstig beeinflussen kann. So wurden in dieser Studie unter Hormonersatztherapie die Serumkonzentrationen der HDL erhöht, die der LDL, des Totalcholesterins und des Fibrinogens gesenkt, während bezüglich Blutdruck und Kohlehydratstoffwechsel keine signifikanten Einflüsse nachweisbar waren [32]. Aufgrund des heutigen Kenntnisstands kann demnach eine systemische Hormonsubstitution bei postmenopausalen Frauen zur primären und sekundären Prophylaxe kardiovaskulärer Erkrankungen erwogen werden, speziell dann, wenn Risikofaktoren (Dyslipidämie, Diabetes, Hypertonie, Homozysteinämie, Nikotinabusus) vorliegen. Daneben sind die Behandlung des klimakterischen Syndroms (vasomotorische Störungen, psychische Verstimmung, urogenitale Atrophie) und die Prophylaxe bzw. die Therapie einer Osteoporose etablierte Indikationen für eine Hormonersatztherapie. Neuerdings mehren sich die Hinweise, dass Ostrogene neuroprotektiv wirken und die Entwicklung einer Demenz vom Alzheimer-Typ verhindern oder zumindest um bis zu 10 Jahre verzögern können, was ausgeprägte sozioökonomische Konsequenzen haben dürfte [76].
Trotz eindeutiger positiver Effekte einer Hormonsubstitution in der Postmenopause ist deren Akzeptanz in der weiblichen Bevölkerung gering, speziell dann, wenn präventive Gründe und nicht die Therapie klimakterischer Ausfallserscheinungen die Behandlungsindikationen darstellen [4]. Die hauptsächlichen Ursachen dieser schlechten Compliance sind therapiebedingte vaginale Blutungen, die Angst vor hormoninduzierten Karzinomen des Endometriums und der Mamma und nicht zuletzt weltanschauliche Überzeugungen. Während bei Frauen mit Uterus in situ der Entwicklung eines Endometriumkarzinoms durch eine kombinierte Östrogen/Gestagen-Gabe vorgebeugt werden kann, dürfte das Mammakarzinomrisiko, speziell nach langjähriger und hochdosierter Östrogentherapie, leicht erhöht sein und auch durch den Gestagenzusatz nicht verändert werden [77]. Epidemiologische Studien diesbezüglich sind jedoch immer noch widersprüchlich [78].

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Cardiovascmed 01 00273 g001
Abbildung 1. Die Rate der Todesfälle bedingt durch kardiovaskuläre Erkrankungen in der Schweiz ist abhängig vom Alter und vom Geschlecht; Männer sind früher und häufiger betroffen als Frauen in den Altersgruppen bis 80 Jahre, danach nimmt die Häufigkeit kardiovaskulärer Todesfälle bei Frauen stark zu und übertrifft zahlenmassig diejenige bei den Männern (Todesursachen-Statistik, Bundesamt für Statistik, 1995).
Abbildung 1. Die Rate der Todesfälle bedingt durch kardiovaskuläre Erkrankungen in der Schweiz ist abhängig vom Alter und vom Geschlecht; Männer sind früher und häufiger betroffen als Frauen in den Altersgruppen bis 80 Jahre, danach nimmt die Häufigkeit kardiovaskulärer Todesfälle bei Frauen stark zu und übertrifft zahlenmassig diejenige bei den Männern (Todesursachen-Statistik, Bundesamt für Statistik, 1995).
Cardiovascmed 01 00273 g001
Cardiovascmed 01 00273 g002
Abbildung 2. Bei 58 postmenopausalen Frauen mit erhöhtem Cholesterin wurde randomisiert der Effekt des HMG-CoA-Reduktase-Hemmers Simvastatin mit dem einer kontinuierlich-kombinierten Hormonersatztherapie (1,25 mg konjugierte equine Östrogene [CEE] + 5 mg Medroxy-Progesteron-Azetat [MPA] pro Tag) nach 8 Wochen verglichen. Das Gesamtcholesterin und die Low-density-Lipoproteine (LDL) wurden durch beide Therapieschemata gesenkt, wobei mit Simvastatin (B) eine bessere Reduktion der Lipidwerte erzielt wurde (p < 0,001). Die High-density-Lipoprotein (HDL)-Werte wurden durch beide Behandlungsformen erhöht (ns), während die Hormontherapie (G) die Triglyzeride erhöhte (p < 0,001) und die Lipoprotein(a)-Spiegel (= Lp[a]) senkte (p < 0,001) [22].
Abbildung 2. Bei 58 postmenopausalen Frauen mit erhöhtem Cholesterin wurde randomisiert der Effekt des HMG-CoA-Reduktase-Hemmers Simvastatin mit dem einer kontinuierlich-kombinierten Hormonersatztherapie (1,25 mg konjugierte equine Östrogene [CEE] + 5 mg Medroxy-Progesteron-Azetat [MPA] pro Tag) nach 8 Wochen verglichen. Das Gesamtcholesterin und die Low-density-Lipoproteine (LDL) wurden durch beide Therapieschemata gesenkt, wobei mit Simvastatin (B) eine bessere Reduktion der Lipidwerte erzielt wurde (p < 0,001). Die High-density-Lipoprotein (HDL)-Werte wurden durch beide Behandlungsformen erhöht (ns), während die Hormontherapie (G) die Triglyzeride erhöhte (p < 0,001) und die Lipoprotein(a)-Spiegel (= Lp[a]) senkte (p < 0,001) [22].
Cardiovascmed 01 00273 g002
Cardiovascmed 01 00273 g003
Abbildung 3. An 9 postmenopausalen Frauen (59 ± 3 Jahre) und 7 Männern (52 ± 2 Jahre) mit nachgewiesener koronarer Herzkrankheit wurde der Einfluss von intrakoronar appliziertem 17β-Östradiol (2,5 µmol) auf die paradoxe Reaktion atherosklerotischer Gefässe gegenüber einer intrakoronaren Infusion von Azetylcholin gemessen. Die Änderungen des Koronardurchmessers wurden mittels quantitativer Angiographie bestimmt. 17β-Östradiol vermochte geschlechtsspezifisch nur bei Frauen die durch Azetylcholin bewirkte paradoxe Vasokonstriktion rückgängig zu machen (p < 0,01) [56].
Abbildung 3. An 9 postmenopausalen Frauen (59 ± 3 Jahre) und 7 Männern (52 ± 2 Jahre) mit nachgewiesener koronarer Herzkrankheit wurde der Einfluss von intrakoronar appliziertem 17β-Östradiol (2,5 µmol) auf die paradoxe Reaktion atherosklerotischer Gefässe gegenüber einer intrakoronaren Infusion von Azetylcholin gemessen. Die Änderungen des Koronardurchmessers wurden mittels quantitativer Angiographie bestimmt. 17β-Östradiol vermochte geschlechtsspezifisch nur bei Frauen die durch Azetylcholin bewirkte paradoxe Vasokonstriktion rückgängig zu machen (p < 0,01) [56].
Cardiovascmed 01 00273 g003
Cardiovascmed 01 00273 g004
Abbildung 4. An 9 postmenopausalen Frauen (59 ± 3 Jahre) und 7 Männern (52 ± 2 Jahre) mit nachgewiesener koronarer Herzkrankheit wurde der Einfluss von intrakoronar appliziertem 17ß-Östradiol (2,5 pmol) auf die Reaktion atherosklerotischer Gefässe gegenüber einer intrakoronaren Infu Sion von Azetylcholin gemessen. Die Änderungen des koronaren Blutflusses wurden durch einen intrakoronaren Doppler-Katheter bestimmt. Der koronare Blutfluss wurde durch Azetylcholin vor und nach Östro gen gesteigert; nur bei Frauen jedoch vermochten Östrogene die Azetylcholin-induzierte Blutflusszunahme zu potenzieren (p < 0,009). Östrogene für sich allein führten nicht zu einer Erhöhung des koronaren Blutflusses [56].
Abbildung 4. An 9 postmenopausalen Frauen (59 ± 3 Jahre) und 7 Männern (52 ± 2 Jahre) mit nachgewiesener koronarer Herzkrankheit wurde der Einfluss von intrakoronar appliziertem 17ß-Östradiol (2,5 pmol) auf die Reaktion atherosklerotischer Gefässe gegenüber einer intrakoronaren Infu Sion von Azetylcholin gemessen. Die Änderungen des koronaren Blutflusses wurden durch einen intrakoronaren Doppler-Katheter bestimmt. Der koronare Blutfluss wurde durch Azetylcholin vor und nach Östro gen gesteigert; nur bei Frauen jedoch vermochten Östrogene die Azetylcholin-induzierte Blutflusszunahme zu potenzieren (p < 0,009). Östrogene für sich allein führten nicht zu einer Erhöhung des koronaren Blutflusses [56].
Cardiovascmed 01 00273 g004
Cardiovascmed 01 00273 g005
Abbildung 5. Schematische Darstellung der Wirkungen von 17ß-Östradiol auf die Gefässwand. In den Endothelzellen wird die Expression der endothelialen Nitric-oxide-Synthase (eNOS) stimuliert. Dadurch wird die Umwandlung von L-Arginin zu L-Citrullin und damit die Produktion von Stickstoff-Monoxid (NO) gefördert, welches seinerseits in der glatten Gefässmuskulatur zu einem Anstieg des zyklischen Guanylyl-Monophosphats (cGMP) führt. Daneben bewirken Östrogene über nicht restlos aufgeklärte Mechanismen eine Verminderung der Ausschüttung von Endothelin-l, welches als potentester Vasokonstriktor bekannt ist. Zusätzlich zu ihren endothelvermittelten Einflüssen üben Östrogene auch direkte Wirkungen auf die glatte Gefässmuskulatur aus, wodurch deren Kontraktilität unter anderem durch eine den Kalzium-Antagonisten ähnliche Wirkung vermindert wird. Zusammenfassend fördern Östrogene die Vasodilatation und hemmen neben der Vasokonstriktion und Thrombozytenaggregation auch die Prolife ration und Migration der glatten Gefässmuskelzellen, wodurch ein ausgeprägter antiatherogener Effekt resultiert.
Abbildung 5. Schematische Darstellung der Wirkungen von 17ß-Östradiol auf die Gefässwand. In den Endothelzellen wird die Expression der endothelialen Nitric-oxide-Synthase (eNOS) stimuliert. Dadurch wird die Umwandlung von L-Arginin zu L-Citrullin und damit die Produktion von Stickstoff-Monoxid (NO) gefördert, welches seinerseits in der glatten Gefässmuskulatur zu einem Anstieg des zyklischen Guanylyl-Monophosphats (cGMP) führt. Daneben bewirken Östrogene über nicht restlos aufgeklärte Mechanismen eine Verminderung der Ausschüttung von Endothelin-l, welches als potentester Vasokonstriktor bekannt ist. Zusätzlich zu ihren endothelvermittelten Einflüssen üben Östrogene auch direkte Wirkungen auf die glatte Gefässmuskulatur aus, wodurch deren Kontraktilität unter anderem durch eine den Kalzium-Antagonisten ähnliche Wirkung vermindert wird. Zusammenfassend fördern Östrogene die Vasodilatation und hemmen neben der Vasokonstriktion und Thrombozytenaggregation auch die Prolife ration und Migration der glatten Gefässmuskelzellen, wodurch ein ausgeprägter antiatherogener Effekt resultiert.
Cardiovascmed 01 00273 g005
Cardiovascmed 01 00273 g006
Abbildung 6. Hemmende Wirkung von 17ß-Östradiol auf die Proliferation menschlicher Gefässmuskelzellen aus der Vena saphena in vitro.Platelet-derived growth factor (PDGF-BB) stimuliert die Proliferation von Zellen der glatten Gefässmuskulatur und damit deren DNS-Synthese, was sich in einer erhöhten 3H-Thymidinaufnahme äussert. Östrogene ihrerseits hemmen konzentrationsabhängig diese PDGF-BB-Wirkung in Zel len von Frauen und Männern. G = p <0,0001 vs. control, bzw. = p <0,05 vs. PDGF-BB, ANOVA) [69].
Abbildung 6. Hemmende Wirkung von 17ß-Östradiol auf die Proliferation menschlicher Gefässmuskelzellen aus der Vena saphena in vitro.Platelet-derived growth factor (PDGF-BB) stimuliert die Proliferation von Zellen der glatten Gefässmuskulatur und damit deren DNS-Synthese, was sich in einer erhöhten 3H-Thymidinaufnahme äussert. Östrogene ihrerseits hemmen konzentrationsabhängig diese PDGF-BB-Wirkung in Zel len von Frauen und Männern. G = p <0,0001 vs. control, bzw. = p <0,05 vs. PDGF-BB, ANOVA) [69].
Cardiovascmed 01 00273 g006
Cardiovascmed 01 00273 g007
Abbildung 7. Hemmende Wirkung von 17β-Östradiol auf die Migration menschlicher Gefässmuskelzellen aus der Vena saphena in vitro. Die Vorbehandlung der glatten Gefässmuskelzellen mit 17β-Östradiol hemmt dosisabhängig die durch PDGF-BB hervorgerufene Migration. († = p < 0,05 vs. control, bzw. * = p < 0,05-0,005 vs. PDGF-BB, ANOVA) [69].
Abbildung 7. Hemmende Wirkung von 17β-Östradiol auf die Migration menschlicher Gefässmuskelzellen aus der Vena saphena in vitro. Die Vorbehandlung der glatten Gefässmuskelzellen mit 17β-Östradiol hemmt dosisabhängig die durch PDGF-BB hervorgerufene Migration. († = p < 0,05 vs. control, bzw. * = p < 0,05-0,005 vs. PDGF-BB, ANOVA) [69].
Cardiovascmed 01 00273 g007
Cardiovascmed 01 00273 g008
Abbildung 8. Der Einfluss einer Hormonersatztherapie mit Östrogenen (konjugierte equine Östrogene = CEE) bzw. einer Kombinationstherapie mit Östrogenen und Gestagenen (CEE + zumeist Medroxy-Progesteronazetat = MPA) auf das Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen wurde an 59 337 Frauen im Rahmen der «Nurses’ Health Study» untersucht. Zwischen 1976 und 1992 traten 770 Herzinfarkte bzw. durch eine koronare Herzerkrankung bedingte Todesfälle auf, daneben wurden 572 Hirnschläge registriert. Ostrogene allein reduzieren das Risiko schwerer koronarer Herzerkrankungen signifikant (4), dosisabhängig um 43% (0,3 mg/d), 47% * (0,625 mg/d) und 18% (1,25 mg/d), resultierend in einem relativen Risiko (RR) von 0,57 (95%-vertrauensintervall = 95% VI: 0,28-1,16), 0,53 (95% VI: 0,36–0,78) und 0,82 (95% VI: 0,51–1,33). Östrogene in Kombination mit Gestagenen (meist Medroxyprogesteronacetat = MPA) vermindern das Risiko von koronaren Herzkrankheiten um 61% * (RR = 0,39; 95% VI: 0, (alle Werte korrigiert für: Alter, Zeitpunkt und Art [z chirurgisch/natürlich] der Menopause, Body-Mass-lndex, Diabetes, Hypertonie, Hypercholesterinämie, Nikotinabusus, belastete Familienanamnese bez. Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Stat. n. Ovulationshemmereinnahme). Die protektiven Wirkungen der Östrogene auf das Herz werden demnach von MPA nicht antagonisiert. Im Gegensatz dazu konnte weder für die Monotherapie mit CEE (0,625 mg/d: RR = 1,24; 95% VI: 0,90–1,70) noch für die Kombinationstherapie mit Gestagenen (RR = 1,09; 95% VI: 0,66–1,80) eine protektive Wirkung betreffend zerebrovaskulärer Erkrankungen (Hirnschlag) nachgewiesen werden (ns). Höhere Östrogendosierungen (1,25 mg/d) wirken sich sogar tendenziell nachteilig auf die Entstehung zerebrovaskulärer Erkrankungen aus (1,25 mg/d: RR = 1,44; 95% VI: 0,94-2,22, p für Trend = 0,047) [8].
Abbildung 8. Der Einfluss einer Hormonersatztherapie mit Östrogenen (konjugierte equine Östrogene = CEE) bzw. einer Kombinationstherapie mit Östrogenen und Gestagenen (CEE + zumeist Medroxy-Progesteronazetat = MPA) auf das Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen wurde an 59 337 Frauen im Rahmen der «Nurses’ Health Study» untersucht. Zwischen 1976 und 1992 traten 770 Herzinfarkte bzw. durch eine koronare Herzerkrankung bedingte Todesfälle auf, daneben wurden 572 Hirnschläge registriert. Ostrogene allein reduzieren das Risiko schwerer koronarer Herzerkrankungen signifikant (4), dosisabhängig um 43% (0,3 mg/d), 47% * (0,625 mg/d) und 18% (1,25 mg/d), resultierend in einem relativen Risiko (RR) von 0,57 (95%-vertrauensintervall = 95% VI: 0,28-1,16), 0,53 (95% VI: 0,36–0,78) und 0,82 (95% VI: 0,51–1,33). Östrogene in Kombination mit Gestagenen (meist Medroxyprogesteronacetat = MPA) vermindern das Risiko von koronaren Herzkrankheiten um 61% * (RR = 0,39; 95% VI: 0, (alle Werte korrigiert für: Alter, Zeitpunkt und Art [z chirurgisch/natürlich] der Menopause, Body-Mass-lndex, Diabetes, Hypertonie, Hypercholesterinämie, Nikotinabusus, belastete Familienanamnese bez. Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Stat. n. Ovulationshemmereinnahme). Die protektiven Wirkungen der Östrogene auf das Herz werden demnach von MPA nicht antagonisiert. Im Gegensatz dazu konnte weder für die Monotherapie mit CEE (0,625 mg/d: RR = 1,24; 95% VI: 0,90–1,70) noch für die Kombinationstherapie mit Gestagenen (RR = 1,09; 95% VI: 0,66–1,80) eine protektive Wirkung betreffend zerebrovaskulärer Erkrankungen (Hirnschlag) nachgewiesen werden (ns). Höhere Östrogendosierungen (1,25 mg/d) wirken sich sogar tendenziell nachteilig auf die Entstehung zerebrovaskulärer Erkrankungen aus (1,25 mg/d: RR = 1,44; 95% VI: 0,94-2,22, p für Trend = 0,047) [8].
Cardiovascmed 01 00273 g008

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MDPI and ACS Style

Wight, E.; Barton, M.; Yang, Z.; Arnet, U.; Liischer, T.F. Einfluss der Östrogene auf Herz- und Kreislauf- Erkrankungen bei der Frau. Cardiovasc. Med. 1998, 1, 273-284. https://doi.org/10.3390/cardiovascmed1040055

AMA Style

Wight E, Barton M, Yang Z, Arnet U, Liischer TF. Einfluss der Östrogene auf Herz- und Kreislauf- Erkrankungen bei der Frau. Cardiovascular Medicine. 1998; 1(4):273-284. https://doi.org/10.3390/cardiovascmed1040055

Chicago/Turabian Style

Wight, E., M. Barton, Z. Yang, U. Arnet, and Thomas F. Liischer. 1998. "Einfluss der Östrogene auf Herz- und Kreislauf- Erkrankungen bei der Frau" Cardiovascular Medicine 1, no. 4: 273-284. https://doi.org/10.3390/cardiovascmed1040055

APA Style

Wight, E., Barton, M., Yang, Z., Arnet, U., & Liischer, T. F. (1998). Einfluss der Östrogene auf Herz- und Kreislauf- Erkrankungen bei der Frau. Cardiovascular Medicine, 1(4), 273-284. https://doi.org/10.3390/cardiovascmed1040055

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