Neuromodulative Therapieoptionen beim therapierefraktären chronischen Clusterkopfschmerz ^†

Simple Summary

In a number of patients continuous medical treatment will fail to effectively control attacks of chronic cluster headache. By neuromodulative procedures, e.g., deep brain stimulation and bilateral occipital nerve stimulation, it is possible to reduce the intensity and frequency of cluster attacks. Occipital nerve stimulation is less invasive and carries a lower risk. Both methods have shown favourable results in small case series. Ablative procedures are no longer recommended. Other neuromodulatory procedures, such as spinal cord and vagal nerve stimulation, need to prove their effectiveness in further studies. Stimulation of the sphenopalatine ganglion may may offer a means of terminating cluster headache attacks. The small numbers of affected individuals, the heterogeneity of cluster headache as a disease and the difficulty of conducting true blinded prospective trials still render evidence-based recommendations for neuromodulative therapies impossible.

Einleitung

Die Behandlung von Patienten mit Clusterkopfschmerz stellt insbesondere bei der chronischen Verlaufsform eine Herausforderung dar. Zur Prophylaxe eingesetzte Medikamente werden bei dauerhafter Einnahme von den Patienten häufig nicht ausreichend toleriert, führen zur Nebenwirkungen oder verlieren bei initial gutem Effekt im Verlauf an Wirksamkeit. Bei schwerer Beeinträchtigung durch die Erkrankung und Verminderung der Lebensqualität fragen Patienten zunehmend auch nach invasiven Therapieverfahren.

Epidemiologie, Klinik und leitlinienkonforme Therapie des Clusterkopfschmerzes

Die Inzidenz des Clusterkopfschmerzes (CK) liegt bei etwa 0,1% mit deutlichem Überwiegen der Männer (3:1). Damit ist der CK der häufigste unter den trigeminoautonomen Kopfschmerzen (TAK) [1]. Die Diagnose des CK wird rein klinisch anhand der Kriterien der International Classification of Headache Disorders (ICHD-II) gestellt [2]. Attacken des CK treten ein- bis mehrfach täglich meist streng einseitig mit heftigsten, periorbital lokalisierten Kopfschmerzen auf. Die Attacken sind kurz (15–180 Min.) und werden begleitet von ipsilateralen autonomen Symptomen (konjunktivale Injektion, Lakrimation, Rhinorrhoe, Ptosis und Miosis) und Bewegungsunruhe (pacing around) [3]. Zumeist besteht eine zirkadiane (bevorzugt nächtliche Attacken) und/oder zirkannuale (bevorzugt Episoden im Frühjahr und Herbst) Rhythmik. Bei mehr als 80% tritt der CK über viele Jahre epidsodisch auf. Etwa zwölf Prozent der Patienten leiden an einem chronischen Clusterkopfschmerz (CCK), der sich sekundär aus einem episodischen CK oder primär chronisch entwickelt. Der CCK ist durch das Auftreten über mindestens ein Jahr mit attackenfreien Intervallen von weniger als einem Monat definiert [2].

Die Akuttherapie einer Clusterattacke erfolgt mit Sauerstoff und/oder Triptanen (nasal oder subkutan). Kardiale und zerebrovaskuläre Vorerkrankungen, multiple vaskuläre Risikofaktoren und eine schwere arterielle Hypertonie sind Kontraindikationen der Triptananwendung. Der mehrfach tägliche Einsatz von Triptanen in Kombination mit vaskulären Risikofaktoren (die Mehrheit der Clusterkopfschmerzpatienten muss als abhängige Raucher klassifiziert werden) begünstigt vaskuläre Erkrankungen wie Myokardinfarkte, die wiederum den weiteren Einsatz von Triptanen limitieren. Zur medikamentösen Prophylaxe werden Verapamil, Topiramat, Lithium, Melatonin, Valproinsäure, Gabapentin, Pizotifen hochdosiert in Monotherapie oder in Kombination verwendet.

Zur Behandlung von Exazerbationen können weiterhin kurzzeitig Kortikoide sowie Methysergid eingesetzt werden. Bei Verapamil sind Bradykardie, Erregungsüberleitungsstörungen, Ödeme sowie Obstipation therapielimitierend [4,5]. Lithium ist ähnlich effektiv wie Verapamil; Tremor, Hyperthyreoidismus und Nierenfunktionseinschränkungen sind Limitationen einer Lithiumtherapie [6]. Das in Deutschland nicht mehr zugelassene Mutterkornalkaloid Methysergid (Tagesdosis bis 9 mg) darf nicht länger als drei bis sechs Monate angewendet werden, da eine pulmonale und/oder retroperitoneale Fibrose auftreten können. Wenn Therapiepausen von drei Monaten eingehalten und Kontrolluntersuchungen vorgenommen werden, ist die Methysergideinnahme auch mittelfristig eine gute Therapieoption, gleichwohl die individuelle Verträglichkeit problematisch sein kann. Steroide sind bei 78% der CK-Patienten wirksam, wegen der Nebenwirkungen einer Kortikoiddauertherapie jedoch beim chronischen Verlauf wenig geeignet [7]. Unerwünschte Wirkungen von Topiramat sind psychische und kognitive Beeinträchtigungen sowie Wortfindungsstörungen. Bei Nephrolithiasis und Glaukom sollte Topiramat nicht eingesetzt werden. Ein Leitungsblock des Nervus occipitalis (Occipitalisblockade) mit einem Kortikoid und einem Lokalanästhetikum kann den Patienten eine passagere Linderung der Attacken bringen [3,8].

Therapierefraktärer Clusterkopfschmerz

Letztlich verbleibt eine kleine Gruppe von Patienten, denen weder in Monotherapie noch in Kombination auch in Dosierungen an der Verträglichkeitsgrenze keine ausreichende Linderung verschafft werden kann. Diese Patienten müssen als therapierefraktär angesehen werden. Ein solcher Verlauf liegt bei 1% aller CCK Patienten vor [9]. «Therapierefraktär» wurde von der IHS (International Headache Society) nicht definiert, in der Literatur wurden unterschiedliche Vorschläge gemacht. Als therapierefraktär gilt, wer auf vier der folgenden Wirkstoffe nicht ausreichend anspricht: Verapamil, Lithium, Methysergid, Melatonin, Topiramat, Gabapentin, wobei zwei der vier Wirkstoffe aus den ersten drei genannten ausgewählt werden sollen [10]. Ergänzend dazu wurden für die Selektion von Patienten zur hypothalamischen Tiefenhirnstimulation noch vorausgegangene Therapieversuche mit Kortikosteroiden und Indomethacin gefordert [11].

Pathogenese des Clusterkopfschmerzes als Grundlage invasiver Therapieverfahren

Auch wenn die Pathogenese des Clusterkopfschmerzes nicht abschliessend geklärt ist, weisen bildgebende Untersuchungen [12,13] und Studien zur Hormonsekretion [14,15] auf eine wichtige Rolle des Hypothalamus hin. Während der Hypothalamus als übergeordnetes Zentrum eher für die Initiierung von Attacken verantwortlich sein könnte, wird der Schmerz vermutlich im kranialen autonomen Nervensystem durch Aktivierung parasympatischer und trigeminaler Kerngebiete eingeleitet und unterhalten [12,13]. Vor diesem Hintergrund sind verschiedene Ansätze zur invasiven Therapie des CCK entstanden. Zu diesen gehören die beidseitige tiefe Hirnstimulation (Deep Brain Stimulation; DBS) im posterioren Hypothalamus, die beidseitige subkutane Stimulation des Nervus occipitalis (NOS) und die epidurale, hochzervikale Rückenmarksstimulation (SCS). Diese Verfahren kommen als individuelle Heilversuche oder in (kleinen) klinischen Fallserien und Studien zum Einsatz, ohne dass ihr therapeutischer Stellenwert ausreichend geklärt ist. Empfehlungen zur Patientenselektion wurden publiziert, die sich auf die Sicherheit der Diagnose (Forderung nach einer stationären Beobachtung der Erkrankung) und den Ausschluss symptomatischer Ursachen, einen ausreichend langen Erkrankungsverlauf (zwei Jahre chronischer Verlauf vor hypothalamischen Tiefenhirnstimulation) und die Sicherheit des Verfahrens beziehen [11]. Bislang existieren keine Verfahren, potentielle Responder auf eine der Therapien zu identifizieren.

Durch die Fortschritte im Bereich der Neuromodulation sind früher eingesetzte destruierende Verfahren wie die Trigeminusablation am Ganglion Gasseri oder am Eintritt des N. trigeminus in den Hirnstamm in den Hintergrund gerückt. Neuromodulative Verfahren können einen zentralen Angriffspunkt über den posterioren Hypothalamus nehmen (DBS), von peripher nach zentral wirken (NOS und SCS) oder ihre Wirkung über das vegetative Nervensystem (Parasympathikus) entfalten (Stimulation des Ganglion sphenopalatinum). Neben den neuromodulatorischen Verfahren wird in aktuellen Studien auch zum CCK die stereotaktische strahlentherapeutische Behandlung mittels Gammaknife am Nervus trigeminus oder Ganglion sphenoidale mit guten Erfolgsraten berichtet [16]. Die Radio-Frequenz-Ablation des Ganglion sphenoidale bietet ähnliche Resultate wie die stereotaktische Bestrahlung; die auch vorstellbare Radio-Frequenz-Ablation am Nervus occipitalis ist bislang nicht untersucht. Für beide ablative Verfahren gilt, dass zumindest eine Sensibilitätsstörung im Versorgungsgebiet des Nervs zurück bleibt.

Tiefenhirnstimulation (DBS) zur Behandlung des chronischen Clusterkopfschmerzes

Bildmorphologisch sichtbare Veränderungen im Bereich des inferioren posterioren Hypothalamus am Übergang zum ventralen Tegmentum haben diese Lokalisation als Zielpunkt der DBS bei therapierefraktären Patienten ins Visier gerückt. Eine italienische Arbeitsgruppe um Leone berichtete mit ein- bzw. beidseitiger DBS gute Behandlungsergebnisse in der bislang grössten Fallserie. Leone und Kollegen konnten nach vier Jahren Nachbeobachtung eine komplette Rückbildung der Attacken unter Stimulation des posterioren Hypothalamus bei 10 von 16 Patienten und eine deutliche Besserung bei den übrigen Patienten zeigen [17]. Im Verlauf kam es bei 3 dieser Patienten zu erneuten Attacken, allerdings mit nun episodischem Verlaufstyp [18,19,20]. Diese anfänglich überraschend hohen Ansprechraten einer therapierefraktären Patientengruppe liessen sich bei zunehmender Verbreitung des Verfahrens nur bedingt mit zum Teil geringen Ansprechraten reproduzieren. Heute wird die durchschnittliche Ansprechrate auf ca. 50% beziffert [21,22,23]. In einer aktuellen Studie, bei der die Stimulation verblindet für einen Monat ausgeschaltet wurde, konnte keine Überlegenheit gegenüber der Stimulationsbedingung gezeigt werden. Jedoch kam es bei diesen Patienten im Verlauf nach einem Jahr zu einer 50%igen Attackenreduktion unter fortgesetzter Stimulation [24]. Der Fallbericht einer letalen Blutungskomplikation nach DBS verdeutlicht neben den berichteten Elektroden- und Generatordefekten das potentielle Risiko des Eingriffs [25]. Da klinische Effekte oft erst nach Wochen bis Monaten zu beobachten sind und wiederholt Anpassungen der Stimulatoreinstellungen erfordern, geht man von komplexen neuroplastischen Umbauvorgängen als Wirkprinzip der DBS im posterioren Hypothalamus aus [26,27]. Demzufolge erscheint die DBS für die Prophylaxe des CK, aber weniger für die Akuttherapie der CK-Attacke geeignet.

Bilaterale Nervus-occipitalis-Stimulation (NOS) zur Behandlung des chronischen Clusterkopfschmerzes

Die Implantation von Elektroden über dem Hinterhauptsnerv (Nervus occipitalis major) wurde erstmals durch Weiner und Reed 1999 beschrieben [28]. Sie konnten durch subokzipitale Implantation einer Stimulationselektrode Okzipitalneuralgien erfolgreich behandeln. Später wurde vermutet, dass es sich bei diesen Patienten um Patienten mit einer chronischen Migräne und einen Patienten mit einer Hemicrania continua gehandelt habe [29]. Goadsby und Burns wendeten die gleiche Technik bei acht Patienten mit CCK an. Durch die Stimulation des N. occipitalis reduzierten sich die Schmerzintensität und Frequenz der Attacken um 20–90%. Inzwischen liegen Verläufe bis zu 35 Monaten bei mittlerweile 14 Patienten vor [30]. Beobachtet wurde, dass der sonst überwiegend streng einseitig auftretende Clusterkopfschmerz bei einseitiger NOS auf die Gegenseite wechseln kann, wie es auch bei unilateraler DBS beschrieben wurde [31]. Daher wird die NOS heute meist beidseitig durchgeführt. Die guten Verläufe der Londoner Gruppe konnten in weiteren Serien bestätigt werden [31,32,33,34].

Der schmerzmodulierende Wirkmechanismus der NOS ist bislang nicht eindeutig geklärt. Wie bei der DBS dauert es bis zu 4–6 Wochen, bis der Therapieeffekt eintritt. Wahrscheinlich greift die NOS gleich in mehrere schmerzprozessierende Kreisläufe ein [35]. Eine Hypothese bezieht sich auf eine Art von Gate-control-Mechanismus durch eine Stimulation am Hinterhorn und der dorsal root entry zone (DREZ) [36]. Eine vorübergehende Abnahme der Leitgeschwindigkeit und gleichzeitige Erhöhung der Reizschwelle, die eine Abnahme der Reizantwort bedingt, durch elektrische Reizung an dieser Stelle konnten bereits vor 30 Jahren tierexperimentell nachgewiesen werden [37]. Die segmentalen neuronalen Netzwerke repräsentieren vermutlich den eigentlichen Ort des neuromodulatorischen Effekts, da aufsteigende Projektionsfasern im Vergleich zu den afferenten Neuronen der Propiozeption nur einen geringen Teil ausmachen [38,39]. Die nozizeptive Transmission wird durch eine sensomotorische Stimulation afferenter A-b-Fasern möglicherweise blockiert [36,40]. Afferenzen aus dem Nervus trigeminus und dem oberen Zervikalmark (C2/C3) konvergieren auf dem gleichen nozizeptiven zweiten Neuron im trigeminozervikalen Komplex. Dieser erstreckt sich bis ins obere Zervikalmark der Höhe C2 und tiefer. In der topographischen Anordnung des Nucleus spinalis des N. trigeminus liegt das Innervationsgebiet des ersten Trigeminusastes im kaudalen Kerngebiet, also im oberen Zervikalmark. Durch die geringe örtliche Auflösung bedingt sich vermutlich die antinozizeptive Wirkung der NOS sowohl im Versorgungsgebiet des Nervus occipitalis als auch des Nervus trigeminus [41,42,43,44].

Die subkutane Implantation der Stimulationselektroden kann in Vollnarkose oder Lokalanästhesie erfolgen. Die intraoperative Stimulation zur Lagekontrolle ist nach Meinung der Autoren nicht notwendig. Impulsbreite, -frequenz und -intensität sind so zu wählen, dass eine Mitinnervation der Nacken-Hinterhauptsmuskulatur vermieden wird. Da aus der Literatur vermutlich 10–15% der Patienten nach sorgfältiger Selektion nicht auf die Stimulation ansprechen, empfiehlt sich vor einer dauerhaften Generatorimplantation eine Testphase mit temporären Mehrkanalelektroden. Die endgültige Generatorimplantation kann nach Präferenz des Patienten abdominal oder gluteal vorgenommen werden.

Epidurale zervikale Rückenmarksstimulation (SCS) zur Behandlung des Clusterkopfschmerzes

Durch eine hochzervikal epidural platzierte Rückenmarksstimulation scheint eine Einflussnahme auf die Attackenfrequenz beim chronischen, therapierefraktären CK möglich. Hierzu wurde bislang aber erst ein Fallbericht publiziert [45]. Mehrere Zentren in Deutschland bieten dieses Verfahren an. Technische Probleme können aus der Dislokation der Reizelektroden durch Kopfbewegungen resultieren. Zudem ist die SCS durch die enge Lagebeziehung zum Rückenmark mit einem höheren Risiko als die NOS behaftet. Die Autoren empfehlen, die SCS aufgrund der potentiellen Risiken im Rahmen von Studien anzuwenden, bis die Datenlage eine entsprechende Empfehlung zulässt.

Vagusnerv-Stimulation zur Behandlung des Clusterkopfschmerzes

Theoretische Gundlage, die Vagusnervstimulation auch beim Kopfschmerz zu versuchen, war die beobachtete Wirksamkeit bei Epilepise und Depression. Eine deutliche Wirkung wurde in einer kleinen Fallserie mit sechs Patienten sowohl für die Migräne als auch den Clusterkopfschmerz berichtet [46,47]. Die Datenlage lässt eine Beurteilung der Wirksamkeit nicht zu.

Ganglion sphenopalatinum Stimulation zur Behandlung des Clusterkopfschmerzes

Aus der Beobachtung, dass eine Lokalanästhesie oder eine Radiofrequenzablation des Ganglion sphenopalatinum beim CK wirken können und das Ganglion eine zentrale Rolle bei der autonomen Symptomatik des CK spielt, entstand der Ansatz einer neuromodulativen Behandlung am Ganglion [48,49,50]. Im Gegensatz zu den anderen vorgestellten Verfahren, die auf eine Attackenreduktion abzielen, ist die primäre Wirkung hier in der Attackentherapie zu sehen. Erste Ergebnisse, noch mit externer Stimulation, wurden berichtet, Studien mit einer implantierten Stimulationseinheit sind in Vorbereitung [51,52]. Später soll untersucht werden, ob diese Technik auch zur Prophylaxe benutzt werden kann.

Schlussfolgerungen für die Praxis

Die enorme physische, psychische und soziale Belastung der Patienten mit CCK rechtfertigt nach sorgfältiger Aufklärung und Ausschöpfen der konservativen Therapieoptionen die Suche nach weiteren Behandlungsverfahren. Die Behandlung und Patientenauswahl sollte in Zentren mit langjähriger Erfahrung und grosser Patientenzahl erfolgen, da durch eine optimierte konservative Therapie Patienten aus einer therapierefraktären Erkrankungsphase geleitet werden können. Für die kleine Gruppe von Patienten mit therapierefraktärem chronischen Clusterkopfschmerz stehen mit der hypothalamischen Tiefenhirnstimulation und der Stimulation des Nervus occipitalis Verfahren zur Verfügung, die Argumente liefern, auf neurodestruktive Verfahren künftig völlig zu verzichten. Für beide Verfahren liegen Daten über eine noch kleine Patientengruppe vor, jedoch zunehmend auch Daten über Verläufe mehrere Jahre. Bezüglich der Risiken kann die subkutane Stimulation des Nervus occipitalis als risikoärmer eingeschätzt werden, handelt es sich doch um das weniger invasive Verfahren. Welche Möglichkeiten weitere Verfahren bieten, die bislang nur kasuistisch berichtet wurden, bleibt abzuwarten. Die Aussagekraft von Studien ist durch die Schwierigkeit einer Verblindung, kleine Fallzahlen und heterogene Verläufe limitiert. Insbesondere sind lange Nachbeobachtungszeiten zu fordern, da auch der chronische Clusterkopfschmerz Fluktuationen im Verlauf zeigt [53]. Die Kosten invasiver Verfahren allein können nicht als Gegenargument ins Feld geführt werden, da die Kosten der konservativen Therapie ebenfalls exorbitant hoch sein können [54].