Differentialdiagnose hereditärer Chorea-Syndrome

Summary

The clinical triad of hereditary chorea syndromes includes (1) choreatiform involuntary movement disorder, (2) psychiatric symptoms, and (3) cognitive impairment. The most frequent hereditary chorea syndrome is Huntington’s disease (HD). There are several phenocopies of Huntington’s disease, such as the Huntington’s disease-like neurodegenerative disorders type 1 and type 2 (HDLD), benign hereditary chorea (BHC), dentato-rubro-pallido-Luysian atrophy (DRPLA), choreoacanthocytosis (CHAC), and McLeod syndrome (MLS). Huntington’s disease is caused by an instable CAG trinucleotide expansion in the Huntington disease gene, and onset age and severity of symptoms depend on the number of CAG repeats. The physiological function of the gene product Huntingtin and the disease mechanisms are not fully elucidated yet. However, experimental data strongly suggest that induction of apoptosis through a caspase (cysteine aspartate-specific proteases)-dependent mechanism might be an important factor for the development of the striatal neurodegeneration. The HDLDs are more or less exact phenocopies of Huntington’s disease. Two chromosomal localisations are described, and one responsible gene, Junctophilin-3, is identified. The BHC manifests as a pure chorea syndrome, without major psychiatric or cognitive impairment. The disease is located on chromosome 14, but the responsible gene has not yet been identified. Apart from the Huntington’s disease-like phenotype, DRPLA may manifest as a spinocerebellar ataxia, a progressive myoclonus epilepsy, or mixed phenotypes. DRPLA is caused by instable CAG expansions in Atrophin-1, whose physiological functions are not yet known. CHAC and MLS belong to the so-called neuroacanthocytosis syndromes. CHAC is an autosomalrecessive disorder characterised by a progressive chorea syndrome, perioral dyskinesias and mutilations, and – less frequently – an akinetic-rigid extrapyramidal syndrome and seizures. The responsible gene is located on chromosome 9, encoding chorein, a protein implicated in intracellular cell sorting. MLS is an X-linked multi-system disorder with haematological, neuromuscular, and CNS involvement. Haematologically, MLS is characterised by absent expression of the Kx erythrocyte antigen, weak expression of Kell antigens, acanthocytosis, and a compensated haemolytic state. Asymptomatic males have elevated serum creatine kinase levels, and are prone to develop neurological symptoms. Neuromuscular manifestations include myopathy, sensory-motor axonal neuropathy, and cardiomyopathy. CNS manifestations comprise a choreatiform movement disorder, neuropsychiatric abnormalities, and – less frequently – generalised seizures. MLS is caused by mutations of the XK gene encoding the XK protein, a putative membrane transport protein containing the Kx erythrocyte antigen. The XK protein is linked to the Kell glycoprotein by a single disulfide bond, probably forming a functional complex. The Kell protein is a member of the metalloproteinase family, and the XK protein has functional similarities to the CED-8 protein in nematodes, in which it controls the timing of apoptosis. These data strongly suggest an important role of the XK-Kell complex in striatal physiology. The advances in the molecular biology of hereditary chorea syndromes offer the possibility for a direct genetic analysis of affected individuals, and presymptomatic testing for individuals at risk. Although the genetic bases of some hereditary chorea syndromes are established, causal therapies are lacking. However, the rapidly accumulating knowledge will hopefully lead to the development of efficient therapies that might attenuate or even prevent these otherwise relentlessly progressive neurodegenerative disorders.

Huntington-Krankheit

Die Huntington-Krankheit ist das häufigste hereditäre Chorea-Syndrom (für eine ausführliche Darstellung siehe auch [1]). Erste Symptome treten durchschnittlich zwischen dem 30. und 40. Lebensjahr auf. Bei weniger als 5% der Betroffenen beginnt die Krankheit vor dem 15. Lebensjahr und bei einem Viertel nach dem 50. Lebensjahr. Abhängig vom Manifestationsalter können folgende Phänotypen unterschieden werden:

• Typische Trias des Chorea-Syndroms mit unwillkürlicher Bewegungsstörung, psychiatrischen Symptomen und subkortikalen kognitiven Defiziten bei Beginn im mittleren Erwachsenenalter.
• «Westphal-Variante»: mit extrapyramidalem Ausfallsyndrom, eventuell mit generalisierten epileptischen Anfällen, Ataxie und kognitiven Defiziten bei Beginn vor dem 20. Lebensjahr.
• «Senile Chorea»: Chorea-Syndrom oft ohne kognitive Defizite oder psychiatrische Symptome bei Beginn nach dem 50. Lebensjahr.

Die Progression der Huntington-Krankheit ist unaufhaltsam bis zum Tod. Die mittlere Krankheitsdauer beträgt bei juvenilem Beginn 8 Jahre, bei Beginn im mittleren Erwachsenenalter 15 Jahre und bei senilem Beginn oft länger. Histopathologisch finden sich ein Verlust der kleinen striatalen Neuronen mit reaktiver Astrozytose sowie ein Nervenzellverlust im Kortex,Thalamus, N. subthalamicus, in der Substantia nigra, im Zerebellum, Hirnstamm und Rückenmark mit pathognomonischen neuronalen nukleären Einschlusskörperchen. Neuroradiologisch findet sich eine striatale sowie fronto-temporal betonte kortikale Hirnatrophie. PET-Untersuchungen zeigen eine mit dem Krankheitsstadium korrelierende striatale FDG-Minderaufnahme und verminderte D₂-Rezeptoren-Dichte, wobei diskrete Veränderungen schon bei asymptomatischen Krankheitsträgern nachweisbar sind.

Das für die Huntington-Krankheit verantwortliche Gen, IT15 – important transcript 15, liegt auf dem kurzen Arm von Chromosom 4, und die Krankheit wird durch eine Verlängerung eines instabilen Trinukleotid-Motivs (CAG) verursacht [2]. Gesunde Personen haben weniger als 29 CAG-Wiederholungen (repeats). Personen mit 29–35 CAG-repeats sind asymptomatisch, ihre Nachkommen können aber eine Huntington-Krankheit entwickeln («mutable normal range»). Zwischen 36 und 39 CAG-repeats ist die Penetranz der Huntington-Krankheit nicht komplett («reduced penetrance range»). Bei über 39 CAGrepeats ist die Penetranz der Huntington-Krankheit vollständig. Von einer Generation zur nächsten kann es zu einer Antizipation der Anzahl der CAG-repeats kommen, insbesondere bei paternaler Vererbung. Die Anzahl der CAG-repeats korreliert dabei mit einem früheren Krankheitsbeginn und schwereren Symptomen.

Die physiologischen Funktionen des Huntington-Genprodukts Huntingtin sind noch nicht bekannt. Huntingtin ist ubiquitär exprimiert [2]. Um die prädominante striatale Pathologie der Huntington-Krankheit zu erklären, müssen spezifische Kofaktoren mit prädominanter zerebraler Expression wie das Huntington-assoziierte Protein (HAP) oder das «Huntington interacting protein» (HIP) postuliert werden. Die CAG-repeat des Huntingtins kodiert für einen Polyglutamin-Trakt, welcher bei Mutationsträgern verlängert ist. Das mutierte Huntingtin kann nicht abgebaut werden und aggregiert zu den pathognomonischen Einschlusskörperchen. Verschiedene Untersuchungen an Tiermodellen und zellulären Expressionssystemen weisen darauf hin, dass die striatale Neurodegeneration bei der Huntington-Krankheit durch eine Induktion des programmierten Zelltodes (Apoptose) eingeleitet werden könnte. Dabei spielen die Cystein-Aspartat-spezifischen Proteasen (Caspasen) – eine Kaskade von Apoptose-regulierenden Proteasen – eine entscheidende Rolle, und Caspase-Inhibitoren könnten einen möglichen Ansatz in der Behandlung der Huntington-Krankheit darstellen. Bisher zeigte aber keine in klinischen Studien evaluierte Therapie einen sicheren Effekt auf die Progression der Huntington-Krankheit.

Huntington disease-like neurodegenerative disorder (HDLD)

Bei der retrospektiven Analyse einer Serie von 1022 Patienten mit der klinischen Diagnose einer Huntington-Krankheit wurde bei 30 (2,9%) keine verlängerte CAG-repeat nachgewiesen. Eine Bestätigung der Teste zeigte, dass bei 18 Patienten wegen Probenverwechslung oder Auswertungsfehler ein falsch normales Testergebnis vorlag. Die verbleibenden 12 Patienten stellten somit mögliche Phänokopien der Huntington-Krankheit dar. In mindestens 4 Fällen konnte durch die Kopplungsanalyse eine Verbindung zum Huntington-Krankheits-Lokus ausgeschlossen werden. Bei den übrigen Fällen, wo dies nicht möglich war, könnten theoretisch auch andere als CAG-repeat-Mutationen des Huntingtins vorliegen. Bis anhin wurden zwei alternative chromosomale Lokalisationen des HDLD beschrieben: HDLD1 auf Chromosom 20p und HDLD2 auf Chromosom 4p15.3. Das für HDLD2 verantwortliche Gen, Junctophilin-3, wurde kürzlich identifiziert [3].

Benigne hereditäre Chorea (BHC)

Die benigne hereditäre Chorea wird definiert als nicht oder nur wenig progressives Chorea-Syndrom ohne kognitive Defizite oder psychiatrische Symptome. Die benigne hereditäre Chorea hat einen autosomal dominanten Erbgang und manifestiert sich typischerweise im Kindesalter oder in der Adoleszenz. Bei einigen Kindern wurden Lernprobleme sowie Verhaltensauffälligkeiten beschrieben. Diese wurden jedoch nicht als direkte Krankheitsmanifestation, sondern als Reaktion auf die sozialen Konsequenzen der ausgeprägten Bewegungsstörung interpretiert. Eine Kopplung mit dem Huntington-Krankheits-Lokus konnte in mehreren BHC-Familien mit typischer Klinik ausgeschlossen werden. Kürzlich wurde die benigne hereditäre Chorea auf dem Chromosom 14 lokalisiert, das Gen wurde jedoch noch nicht identifiziert [4].

Dentato-rubro-pallido-luysische Atrophie (DRPLA)

Die meisten Beschreibungen der autosomal dominant vererbten DRPLA kommen aus Japan. Die Phänotypen der DRPLA sind heterogen und umfassen ein Huntington-Krankheits-ähnliches progressives Chorea-Syndrom, progressive Myoklonus-Epilepsie (PME), Ataxie-Syndrome ähnlich den spinozerebellären Ataxien (SCA) sowie Mischformen. Eine Antizipation des Erkrankungsbeginns und der Schwere der Symptome von einer Generation zur nächsten ist möglich. Die DRPLA ist auf Chromosom 12 lokalisiert, und die verantwortliche Mutation ist eine verlängerte instabile CAG-repeat im Atrophin-1-Gen. Die Funktion des DRPLA-Genprodukts ist nicht bekannt. Histopathologisch finden sich Polyglutamin-reiche intranukleäre Aggregate von Atrophin-1 diffus verteilt im zentralen Nervensystem, was wohl die Grundlage für das breite phänotypische Spektrum der DRPLA darstellt [5].

Choreoakanthozytose

Die Assoziation eines progressiven Chorea-Syndroms mit einer Erythrozyten-Akanthozytose findet sich bei der autosomal rezessiven Choreoakanthozytose (CHAC) und dem X-chromosomal rezessiven McLeod-Syndrom. Klinisch ist die CHAC definiert durch ein progressives Chorea-Syndrom, oft ausgeprägte periorale Dyskinesien mit Mutilationen, subkortikale kognitive Defizite und seltener ein akinetisch-rigides extrapyramidales Ausfallssyndrom sowie generalisierte epileptische Anfälle [6]. Das zerebrale CT oder MRI kann eine Atrophie von N. caudatus und Putamen zeigen, und PET-Untersuchungen demonstrierten eine reduzierte striatale Glukoseaufnahme sowie eine verminderte D₂-Rezeptorendichte [6]. Die CHAC ist auf dem Chromosom 9 lokalisiert, und kürzlich wurde das verantwortliche Genprodukt, Chorein, identifiziert [7].

McLeod-Syndrom

Das McLeod-Syndrom ist definiert durch eine abnormale Expression der Kell-Blutgruppen-Antigene definiert mit fehlender Expression des Kx-Antigens, einer schwachen Expression der Kell-Antigene und einer X-chromosomal rezessiven Vererbung [8]. Hämatologische Manifestationen umfassen neben der Akanthozytose eine verkürzte In-vivo-Überlebenszeit der Erythrozyten sowie eine kompensierte Hämolyse. Neuromuskuläre Manifestationen sind erhöhte Serum-CK-Werte, sensomotorische Axonopathie, Myopathie und Kardiomyopathie [9,10]. ZNS-Symptome umfassen ein progressives Chorea-Syndrom, subkortikale kognitive Defizite, psychiatrische Auffälligkeiten sowie generalisierte epileptische Anfälle [11,12]. Mit quantitativer FDG-PET und MRI-Volumetrie konnten eine mit der Krankheitsdauer korrelierende striatale FDG-Minderaufnahme und Atrophie von N. caudatus und Putamen nachgewiesen werden [11].

Das für das McLeod-Syndrom verantwortliche Gen, XK, kodiert für ein 444-Aminosäuren-Protein mit 10 transmembranären Domänen. Im Erythrozyten ist das XK-Protein über eine Disulfidbrücke mit dem Kell-Glykoprotein verbunden (XKCys³⁴⁷-KELCys⁷²).Alle bisherigen pathogenetischen Mutationen sagten ein trunkiertes Protein ohne XK-Kell-Bindungsstelle voraus. Die physiologische Funktion des ubiquitär exprimierten XK-Kell-Komplexes ist noch nicht bekannt. Das Kell-Glykoprotein ist eine Zink-abhängige Endopeptidase, welche spezifisch Big-Endothelin-3 spaltet und dadurch das bioaktive Endothelin-3 generiert [13]. Das XK-Protein hat strukturelle Ähnlichkeiten mit einem Natrium-abhängigen Glutamat-Transportprotein [14] sowie weitgehende Homologien mit dem CED-8-Protein der Nematode C. elegans, wo es das Timing der Apoptose kontrolliert [15]. Diese Daten suggerieren verschiedene mögliche Mechanismen der Striatum- und Muskeldegeneration beim McLeod-Syndrom. Allerdings bleiben die genauen pathophysiologischen Mechanismen sowie der Grund für die Prädilektion von Striatum und Muskulatur noch unklar und bilden den Gegenstand der weiteren Forschung.