Modernes Lipid-Management

Abstract

Die Cholesterinhypothese, die Herzinfarkt, gewisse ischämische Schlaganfälle und Herztod mit erhöhten Plasmaspiegeln dieser Lipide kausal in Zusammenhang bringt, gehört zu den am besten dokumentierten und erfolgreichsten Konzepten der Medizin. Die «2019 ESC/EAS Guidelines on the Management of Dyslipidemias», die vor kurzem erschienen sind, haben neue Empfehlungen erlassen. Die Evidenz dazu und die neuesten Empfehlungen lassen sich wie folgt zusammenfassen: 1. LDL-C-Plasmaspiegel sind beim Menschen im Gegensatz zu den meisten Tieren besonders hoch; entsprechend ist die Arteriosklerose mit ihren Komplikationen eine typische Erkrankung des Menschen. 2. Die LDL-C-Plasmaspiegel sind genetisch und durch Umweltfaktoren determiniert und nehmen mit dem Alter zu, können aber durch einen gesunden Lebensstil günstig beeinflusst werden. 3. LDL-C zeigt eine direkte Beziehung zur Ausbildung arteriosklerotischer Plaques und ihrer Folgen wie Myokardinfarkt, gewissen ischämischen Schlaganfällen und Herztod. 4. LDL-C-Plasmaspiegel sind linear mit Myokardinfarkt und Herztod assoziiert. 5. Genetische Mutationen mit tiefen LDL-C schützen vor Myokardinfarkt und Herztod, während solche, die ein hohes LDL-C bewirken, mit diesen Komplikationen eng assoziiert sind. 6. LDL-C-Plasmaspiegel können medikamentös nachhaltig gesenkt werden. 7. Die wichtigsten Lipidsenker sind Statine, Ezetimib und PCSK9-Hemmer. 8. Lipidsenker senken das Risiko für Herzinfarkt, Hirnschlag und Herztod markant im Vergleich zu Placebo mit geringen Nebenwirkungen. 9. Je tiefer und je früher im Leben das LDL-C gesenkt wird, umso geringer ist das Risiko für Herzinfarkt, Hirnschlag und Herztod («the lower, the better» bzw. «the earlier the better»). 10. Die ESC-Guidelines 2019 empfehlen, dass das individuelle kardiovaskuläre Risiko den Einsatz von Lipidsenkern, ihre Dosierung und die anzustrebenden LDL-C-Zielwerte bestimmen soll. 11. LDL-C und andere kardiovaskuläre Risikofaktoren wie Alter, Familienanamnese Hypertriglizeridämie, hohes Lipoprotein (a), Hypertonie und Diabetes wirken additiv («Globalrisiko»). 12. Patienten nach Gefässeingriffen, Herzinfarkt, Hirnschlag oder überlebtem Herztod haben ein hohes bis sehr hohes Risiko für erneute kardiale Ereignisse. 13. Bei Patienten mit hohem bzw. sehr hohem Risiko sollte ein LDL-C-Zielwert <1.8, <1.4 oder bei Personen mit repetitiven kardiovaskulären Ereignissen sogar <1.0 mmol/l angestrebt werden.

Cholesterin und Arteriosklerose

Es begann mit Edward Jenners Autopsiebefund seines am 13. Oktober 1793 plötzlich verstorbenen Kollegen John Hunter: «I found no material disease of the heart, except that the coronary arteries were thickened.» [1] Dann stellte Rudolf Virchow fest: «Die Arteriosklerose ist eine chronische Entzündung verursacht durch Cholesterin». Anfang des 20. Jahrhunderts bestätigte Nikolai Nikolajewitsch Anitschkow am Kaninchen diese Vermutung [2]. Seither wurden Tausende von Experimenten an Nagern [3,4], Schweinen [5], Primaten [6] und Zellen des Menschen [7] durchgeführt, welche die Beziehung zwischen Cholesterin, Endotheldysfunktion und Arteriosklerose bestätigt und die molekularen Stoffwechselwege arteriosklerotischer Plaques, der Grundlage von Herzinfarkt und Hirnschlag, charakterisiert haben [8].

Cholesterin, Arteriosklerose und klinische Ereignisse

Die Framingham-Studie zeigte, dass die Höhe des Cholesterinspiegels, insbesondere des Low-density-lipoprotein-Cholesterins (LDL-C), das Auftreten von Herzinfarkt, Hirnschlag und Herztod voraussagt [9], was weitere epidemiologische Studien bestätigten (Figure 1) [10]. So hat die «Emerging Risk Factor Collaboration» (ERFC) an 302'430 Gesunden nachgewiesen, dass LDL-C für das Auftreten von Herzinfarkt und Herztod prädiktiv ist [11]. Gleiches berichtete die «Prospective Studies Collaboration» bei 892'337 Probanden [12].

Genetik und Cholesterinmetabolismus

Brown und Goldstein haben in den 1970er Jahren in Hepatozyten die HMG-Coenzym-A-Reduktase, die Cholesterin synthetisiert, und die LDL-Rezeptoren, die LDL-C aufnehmen und über die Galle entsorgen, beschrieben [13] und dafür 1985 den Nobelpreis für Medizin erhalten.

Zahlreiche Mutationen sind von Geburt an mit Veränderungen der LDL-C-Plasmaspiegel assoziiert und erlauben im Vergleich zu Gesunden in Mendellian-Randomization-Studien kausale Aussagen über die Genese der Arteriosklerose (Figure 2). So sind über 50 Mutationen, die mit tiefen LDL-C assoziiert sind, mit einer geringen Ereignisrate von Herzinfarkt und Herztod verbunden [14]. Auch Loss-of-function-Mutationen des Proproteinkonvertase-Subtilisin/Kexin-Typ 9(PCSK9)-Gens schützen praktisch vollständig vor Arteriosklerose und ihren klinischen Komplikationen [15], während Gain-of-function-Mutationen das kardiovaskuläre Risiko erhöhen [16]. Die familiäre Hypercholesterinämie, die mit frühzeitigem Herzinfarkt und Herztod assoziiert ist, wurde auch auf zahlreiche Lossof-function-Mutationen der LDL-Rezeptoren zurückgeführt [17].

Cholesterinsenkung reduziert Infarkt und Herztod

Die Lipidapherese, die LDL-C massiv senkt, verbessert die Endothe-lund Thrombozyten-funktion und reduziert nicht-tödliche kardiovaskuläre Ereignisse bei familiärer Hypercholesterinämie [18]. Mit der Entwicklung von Statinen durch Akira Endo [19] konnte die Cholesterinhypothese bewiesen werden. In der 4S-Studie wurde Simvastatin bei 4’444 Patienten mit koronarer Herzkrankheit über 5.4 Jahre mit Placebo verglichen. Simvastatin senkte die Gesamtmortalität um 30%, die koronare Mortalität um 42% und nicht-tödliche koronare Ereignisse um 34% [20]. Seither wurden in zahllosen randomisierten Studien über 2 Millionen Patienten untersucht und die kausale Beziehung von LDL-C und kardialen Ereignissen überzeugend bestätigt [21]. Vergleichsstudien mit niedrig-bzw. hochdosierten Statinen zeigten, dass eine starke Hemmung der HMG-Coenzym-A-Reduktase durch hochdosierte Statine koronare Ereignisse weiter reduziert («the lower, the better»; Figure 3 und Figure 4) [22].

Die geringere Cholesterinsenkung durch den Hemmer des Niemann-Pick-Transporters im Darm, Ezetimib, zusätzlich zu Statinen führte im IMPROVE-IT-Trial zu einer wenn auch moderaten Reduktion des LDL-C von 24% und klinischer Ereignisse von 6.4% nach 6 Jahren [23].

PCSK9-Antikörper wie Alirocumab und Evolocumab erhöhen durch Bindung an PCSK9 die Anzahl der LDLRezeptoren in der Leber und senken LDL-C zusätzlich zu Statinen und Ezetimib bis zu Werten von 0.2 mmol/l. In der FOURIER-Studie senkte Evolocumab zusätzlich zu Statinen LDL-C um 59% und reduzierte den kombinierten Endpunkt von Tod, Herzinfarkt und Hirnschlag nach 2.2 Jahren um 20% (Figure 4) [24]. Nebenwirkungen auf Evolocumab waren bis auf milde Hautreaktionen an der Injektionsstelle gering und neurokognitive Veränderungen nicht nachweisbar [25,26]. Die frühzeitig abgebrochenen SPIRE-1-und-2-Studien mit Bococizumab [27] bestätigten zusammen mit FOURIER in einer auf der Behandlungszeit basierten Analyse die enge Beziehung zwischen Cholesterinsenkung und kardiovaskulären Ereignissen [28]. Die ODYSSEY-OUTCOMES-Studie mit Evolocumab schliesslich reduzierte innerhalb von 2.8 Jahren Tod, Herzinfarkt, Hirnschlag und instabile Angina um 15% und die Mortalität alleine ebenfalls um 15% [29], obwohl letzteres aus statistischer Sicht nicht konklusiv war. Allerdings legte eine Metanalyse beider Studien eine Senkung der Mortalität nahe [30,31] ‒ somit gilt weiterhin: «The lower, the better».

Was ist ein normales Cholesterin?

Fast alle Tiere von Mäusen bis Primaten weisen ein massiv tieferes LDL-C auf als Menschen, und sie erkranken – ähnlich wie Menschen mit einer PCSK9-loss-of-function-Mutation ‒ nicht an einer koronaren Herzkrankheit oder anderen Manifestationen der Arteriosklerose. Umgekehrt wurde eine schwere Arteriosklerose computertomographisch selbst bei Mumien, die vor 4'000 Jahren verstorben waren, nachgewiesen [32]. Die Arteriosklerose ist also eine typische, stark altersabhängige Erkrankung des Menschen – wir sind alle hypercholesterinäm.

Lipidsenkende Medikamente

Das LDL-C kann (1) durch Hemmung der Aufnahme von Lipiden im Darm, (2) durch Hemmung seiner Synthese in der Leber und (3) durch Förderung seiner Entsorgung über die LDL-Rezeptoren in der Leber gesenkt werden. Ezetimib hemmt den Niemann-Pick-Transporter im Darm. Statine hemmen die HMG-Coenzym-Reduktase in der Leber und damit die Cholesterinsynthese, während PCSK9-Hemmer die Bindung von PCSK9 an die LDL-Rezeptoren und damit ihre Entsorgung in den Liposomen verhindern; durch eine höhere Anzahl von LDL-Rezeptoren in der Leber kommt es zur LDL-C-Senkung. Die Wirkung der Lipidsenker ist daher additiv.

Während Ezetimib eine relativ geringe LDL-Senkung bewirkt (etwa 15‒20%) [23], sind die wirksamsten Statine Atorvastatin und Rosuvastatin; sie reduzieren LDL-C in der höchsten Dosierung zwischen 40 und 50%. PCSK9-Hemmer senken das LDL-C alleine oder zusätzlich zu Statinen und Ezetimib um etwa 50‒70%. Der Einsatz einzelner oder aller drei Lipidsenker und ihre Dosierung wird entsprechend dem kardiovaskulären Risiko der Patienten eingesetzt.

Alle drei Lipidsenker weisen eine sehr hohe Verträglichkeit und Sicherheit auf. Statine können bei 7‒29% der Patienten zu Myalgien führen, die aber meist mild und/oder transient sind und sich durch Wechsel auf ein anderes Statin und/oder eine Dosisreduktion und Kombination mit Ezetimib oder einem PCSK9-Hemmer meist vermeiden lassen [33]. Bedeutende Erhöhungen der Creatininkinase sind extrem selten (1:1'000 bis 1:10'000). Statine erhöhen auch das Diabetesrisiko um 9% [34]; dennoch reduzieren sie kardiovaskuläre Ereignisse um 25% und Schlaganfälle um 21% in dieser Patientengruppe [35]. PCSK9-Hemmer weisen bisher ein beeindruckend geringes Nebenwirkungsprofil aus und sind trotz Erreichen sehr tiefer LDL-C-Werte nicht mit neurokognitiven Veränderungen assoziiert [36].

Risiko-Assessment

Die Risikobestimmung sollte alle wichtigen Faktoren wie Familienanamnese, Alter, Geschlecht, Rauchen, Blutdruck, LDL-C, HDL-C und Triglyzeride berücksichtigen, wie es das ESC-Score oder der AGLA-Score vorsieht («global risk»). Die «ESC/EAS Guidelines on the Management of Dyslipidemias 2019» [37] unterscheiden 4 Risikokategorien auf der Grundlage verschiedenster klinischer und Laborparameter (Figure 5).

Plasma-Lipid-Zielwerte

Eine lipidsenkende Therapie sollte zu Beginn Zielwerte für das LDL-C abhängig vom Risikoprofil des Patienten definieren. Die Zielwerte, wie sie die «ESC/EAS Guidelines on the Management of Dyslipidemias 2019» vorsehen, sind in Figure 6 wiedergegeben [37].

Vor Beginn einer cholesterinsenkenden Therapie muss immer ein LDL-C-Ausgangswert bestimmt werden. Nur dies erlaubt die Kontrolle des Therapieerfolges. Dabei orientiert sich dieser nicht nur am Unterschreiten eines absoluten Lipid-Zielwertes, sondern auch an der relativen LDL-C-Reduktion, die bei Patienten mit hohem oder sehr hohem kardiovaskulärem Risiko ≥50% gegenüber dem Ausganswert betragen sollte.

Die Autoren dieses Consensus-Dokuments unterstützen aufgrund der überzeugenden Evidenz die in den «ESC/EAS Guidelines on the Management of Dyslipidemias 2019» [37] gemachten Empfehlungen zur Risikoklassifizierung und dem Ausmass der Lipidsenkung vollumfänglich.

Position des Bundesamts für Gesundheit

Das Bundesamt für Gesundheit hat für den Einsatz der PCSK9-Hemmer am 1. Oktober 2019 folgende Limitatio erlassen: PCSK9-Hemmer werden begleitend zu einer Diät nach untenstehenden Kriterien vergütet, zusätzlich zu einer maximal verträglichen Dosierung einer intensivierten LDL-C-senkenden Therapie mit Statinen und/oder Ezetimib. Eine Kostengutsprache durch den Krankenversicherer kann nach vorgängiger Konsultation des Vertrauensarztes erfolgen. Diagnose und Erstverordnung sowie Kontrollen müssen durch einen Facharzt FMH für Angiologie, Diabetologie/Endokrinologie, Kardiologie, Nephrologie, Neurologie oder durch Hypercholesterinämie-Experten durchgeführt werden (siehe: http://www.bag.admin.ch/slref).

In der Sekundärprävention können PCSK9-Hemmer nach einem klinisch manifesten atherosklerotisch bedingten, ischämischen kardiovaskulären Ereignis und einem LDL-C >2.6 mmol/l verwendet werden:

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bei Erwachsenen mit Hypercholesterinämie;

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bei Erwachsenen mit heterozygoten familiären Hypercholesterinämie;

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bei Erwachsenen und Jugendlichen ab einem Alter von 12 Jahren mit einer homozygoten familiären Hypercholesterinämie.

In der Primärprävention sind PCSK9-Hemmer beschränkt auf Hochrisikopatienten:

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mit einem LDL-C >5.0 mmol/L bei Erwachsenen mit einer heterozygoten familiären Hypercholesterinämie;

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mit einem LDL-C >5.0 mmol/L bei Erwachsenen und Jugendlichen ab einem Alter von 12 Jahren mit einer homozygoten familiären Hypercholesterinämie;

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mit einem LDL-C >4.5 mmol/L bei Erwachsenen mit einer schweren heterozygoten familiären Hypercholesterinämie mit mindestens einem der folgenden zusätzlichen Risikofaktoren: Diabetes mellitus, erhöhtes Lipoprotein (a) >50 mg/dL bzw. 120 nmol/L und einer ausgeprägten arteriellen Hypertonie.

PCSK9-Hemmer werden nur vergütet, wenn aufgrund des sehr hohen kardiovaskulären Risikos eine zusätzliche LDL-C Senkung medizinisch erforderlich ist, d.h.

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wenn über mindestens 3 Monate mit der maximal verträglichen Dosierung einer intensivierten LDL-Csenkenden Therapie mit mindestens zwei verschiedenen Statinen mit oder ohne Ezetimib (oder Ezetimib mit oder ohne weiteren Lipidsenker bei Statin-Unverträglichkeit) die oben erwähnten LDL-C-Werte nicht erreicht werden und;

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wenn der arterielle Blutdruck kontrolliert und eine Einstellung des Blutzuckers auf ein HbA1c-Wert <8% sowie eine Nikotinabstinenz angestrebt werden.

Eine Unverträglichkeit gegenüber Statinen gilt als belegt, wenn (1) Therapieversuche mit mehreren Statinen zu Myalgien oder (2) einem Anstieg der Kreatinin-Kinase auf mindestens das 5-Fache des oberen Normwertes geführt haben oder (3) wenn durch ein Statin eine schwere Hepatopathie aufgetreten ist.

Zudem darf die Behandlung nur fortgesetzt werden, wenn bei einer Kontrolle innerhalb von 6 Monaten nach Behandlungsbeginn das LDL-C gegenüber dem Ausgangswert unter der maximal intensivierten Therapie um mindestens 40% gesenkt werden konnte oder ein LDL-C < 1.8 mmol/l erreicht wurde (exklusive homozygoter familiärer Hypercholesterinämie).

Konklusion

Die Autoren dieses Consensus-Dokuments begrüssen, dass sich das Bundesamt für Gesundheit entschlossen hat, die verfügbare Evidenz zu benutzen, um neue Therapieformen wenigstens einem Teil der kardialen Patienten zukommen zu lassen. Wenn diese Vorgaben auch noch nicht ganz den Empfehlungen «ESC/EAS Guidelines on the Management of Dyslipidemia 2019» [37] entsprechen, ist ein erster Schritt zu einer wirksameren Prävention kardiovaskulärer Ereignisse getan.