Die Arrhythmogene Rechtsventrikuläre Dysplasie/Kardiomyopathie

Summary

Arrhythmogenic right ventricular dysplasia/cardiomyopathy: an underrecognised disease? Arrhythmogenic right ventricular dysplasia/cardiomyopathy (ARVD/C) is an inherited myocardial disease that may lead to sudden cardiac death (SCD) and progressive heart failure. Genetic studies have identified causative mutations in genes encoding desmosomal proteins that reduce the stability of the myocardial structure. Thus, ARVD/C is regarded as a genetically determined myocardial dystrophy. The term “right ventricular” is misleading, as in up to 50% of the cases, the left ventricle is also involved and a broader term such as “arrhythmogenic cardiomyopathy” may be preferred. Since the modification of the original 1994 Task Force criteria by W. McKenna and colleagues in 2010, the diagnosis is established according to the “Revised Task Force Criteria”. These include imaging techniques demonstrating functional and structural changes of the right ventricle, fibrous replacement of myocardium through biopsy, electrocardiogram depolarisation and repolarisation abnormalities, ventricular arrhythmias and a positive family history including identification of pathogenic genetic mutations. This approach shall increase sensitivity for early diagnosis without loosing specificity. Several risk factors for SCD such as syncope, certain mutations and young age at manifestation have been identified, although risk stratification still needs improvement, especially in oligosymptomatic patients. Therapeutic strategies include restriction from strenuous physical exercise, antiarrhythmic drugs such as betablockers, sotalol and amiodarone and implantable cardioverter defibrillators. Life-long follow-up is warranted in asymptomatic carriers of pathogenic mutations due to differences in age-related penetrance. Given the clinical relevance of this underrecognised disease, we have established a research and clinical program with focus on ARVD/C at the Clinic for Cardiology of the University Hospital Zurich.

Einleitung

Bei der arrhythmogenen rechtsventrikulären Dysplasie/Kardiomyopathie (ARVD/C) handelt es sich um eine meist autosomal-dominant erbliche Kardiomyopathie mit variabler Penetranz. Die erste historische Beschreibung erfolgte 1736 durch den Leibarzt des Papstes, Giovanni Maria Lancisi, in dessen Buch «De Motu Cordis et Aneurysmatibus» [1]. Für die moderne Medizin bedeutend war die erste umfassende Beschreibung der ARVD/C durch die Arbeitsgruppe um Fontaine 1978 [2]. Seit 1995 ordnet man die Erkrankung den primären Kardiomyopathien zu [3]. Die ARVD/C ist histologisch durch einen progressiven fibrös-fettigen Umbau von Myokard charakterisiert, der in erster Linie den rechten Ventrikel (RV) betrifft, aber in späteren Stadien in bis zu 50% den linken Ventrikel umfassen kann.

Epidemiologie

Die ARVD/C betrifft häufiger Männer als Frauen (ca. 2:1) und manifestiert sich meist im Kindesoder jungen Erwachsenenalter (10. bis 40. Lebensjahr). Die Prävalenz liegt bei 1:1000 in der Allgemeinbevölkerung, in bestimmten Regionen wie in Norditalien und auf der griechischen Insel Naxos bis 4:1000, wobei die allgemeine Prävalenz höher zu sein scheint, als ursprünglich angenommen [4,5,6]. Die Erkrankung manifestiert sich meist in Form von Kammertachykardien rechtsventrikulären Ursprungs und daher linksschenkelblockartiger Konfiguration [7,8] oder Zeichen der Rechtsherzinsuffizienz. Aufgrund der meist normalen linksventrikulären Funktion werden die Rhythmusstörungen hämodynamisch in vielen Fällen toleriert. Die ARVD/C spielt mit bis zu 22% in der Veneto-Region Italiens sowie 11% in anderen Regionen eine wichtige Rolle beim plötzlichen Herztod von Athleten, aber auch Nicht-Sportlern <35. Lebensjahr [9,10]. Eine Manifestation der ARVD/C >60. Lebensjahr ist zwar selten, jedoch nicht ausgeschlossen.

Pathologie und Histopathologie

Makroskopisch zeigt sich ein dilatierter RV mit ausgeprägter (≥50%) fibrös-fettiger Degeneration des Myokards, die subepikardial beginnt, sich mit der Zeit transmural ausdehnen kann und von wenigen, z.T. atrophierten myokardialen Fasern durchzogen wird (Abb. 1). Abgegrenzt werden sollte diese Verfettung von der Einlagerung von Fettgewebe bei adipösen älteren Patienten. Der RV kann ausgedünnt, jedoch auch verdickt sein [5,11]. An ausgedünnten Stellen kann es zur Ausbildung von Aneurysmata kommen, die typischerweise im «Dysplasiedreieck» oder im angloamerikanischen Sprachraum «triangle of dysplasia» (subtrikuspidal, apikal oder rechtsventrikulärer Ausflusstrakt) entstehen [1]. Ungünstig für die Diagnostik im Rahmen einer Herzmuskelbiopsie ist die Tatsache, dass das interventrikuläre Septum häufig nicht betroffen ist [12]. Drei verschiedene Mechanismen für die Verfet-tung und Fibrose werden diskutiert: (1.) Apoptose von Myozyten, (2.) Inflammation im Rahmen eines Autoimmunprozesses, aber auch einer viralen und/oder bakteriellen Myokarditis, (3.) Transdifferenzierung von Myozyten in Adipozyten und Fibroblasten [13]. Dieser fibro-adipöse Umbau interferiert mit der regulären Reizleitung im RV und führt im Oberflächen-EKG zu Veränderungen wie der pathognomonischen Epsilon-Welle, Rechtsschenkelblock und Spätpotentialen.

Abbildung 1. Makroskopisches Bild (A) und Histologie (B) desrechten Ventrikelseines Patientenmit ARVD/C.Dasrechtsventrikuläre Myokardistausgedünntundteilweisedurchfibrös-fettiges Gewebeersetzt.

Abbildung 1. Makroskopisches Bild (A) und Histologie (B) desrechten Ventrikelseines Patientenmit ARVD/C.Dasrechtsventrikuläre Myokardistausgedünntundteilweisedurchfibrös-fettiges Gewebeersetzt.

Abbildung 2. Molekulares Modeldes Desmosoms: in Desmosomenistdaszytoskelettale Desminmitdentransmembranösen Cadherinen (Desmocollinund Desmoglein)übersog. Armadilloproteine (Desmoplakin, Plakoglobinund Plakophilin) verknüpft. Diese Verankerungträgtentscheidendzurelektromechanischen Stabilitätdesmyokardialen Gefügesbei. Mutationenim Rahmender ARVD/C betreffeninerster Liniediesedesmosomalen Proteine. (Modifiziertnach GreenKJ, GaudryCA. Aredesmosomesmore thantethersforintermediatefilaments? NatRevMolCellBiol. 2000Dec; 1(3): 208–16. ©Nature Publishing Group. Nachdruckmitfreundlicher Genehmigung.)

Abbildung 2. Molekulares Modeldes Desmosoms: in Desmosomenistdaszytoskelettale Desminmitdentransmembranösen Cadherinen (Desmocollinund Desmoglein)übersog. Armadilloproteine (Desmoplakin, Plakoglobinund Plakophilin) verknüpft. Diese Verankerungträgtentscheidendzurelektromechanischen Stabilitätdesmyokardialen Gefügesbei. Mutationenim Rahmender ARVD/C betreffeninerster Liniediesedesmosomalen Proteine. (Modifiziertnach GreenKJ, GaudryCA. Aredesmosomesmore thantethersforintermediatefilaments? NatRevMolCellBiol. 2000Dec; 1(3): 208–16. ©Nature Publishing Group. Nachdruckmitfreundlicher Genehmigung.)

Genetik

Die Mehrheit der betroffenen Genmutationen, die zu einer ARVD/C führen, betrifft desmosomale Proteine der interkalierenden Disk. Daher wird die ARVD/C auch als «Erkrankung des Desmosoms» bezeichnet. Desmosomen sind Adhäsionskomplexe, die die mechanische Verbindung zwischen den einzelnen Myozyten bilden. Die pathogenetische Bedeutung der mutierten Desmosomen für die ARVD/C wurde elektronenmikroskopisch und mittels Immunhistochemie bestätigt [14,15]. Durch die Veränderungen in den Zell-Zell-Kontakten wird das myokardiale Gefüge destabilisiert, vor allem, wenn es vermehrtem mechanischem Stress ausgesetzt ist, wie dies bei vermehrter Herzarbeit im Rahmen von sportlicher Betätigung vorkommt. Betroffen sind primär die dünnsten Regionen des RV, also meist im Bereich des Dysplasiedreiecks. Es kommt jedoch auch zu Veränderungen der intra-/interzellulären Signaltransduktion und des Ionenstroms zwischen den Myozyten über sogenannte gap junctions, da die Desmosomen über Verbindungen mit anderen Proteinen eine wichtige Funktion in diesem komplexen Netzwerk haben (Abb. 2) [16].

Eine familiäre Beteiligung wird derzeit in ca. der Hälfte der Fälle mit ARVD/C vermutet. Derzeit wurden 12 Genloci entdeckt, die mit einer ARVD/C assoziiert sind, wobei die Liste in den nächsten Jahren stetig wachsen sollte (Tab. 1). Die meisten Genmutationen werden autosomal-dominant mit variabler Penetranz vererbt, wobei Plakophilin-2, Desmoplakin, und Desmoglein-2 in abnehmender Reihenfolge am häufigsten betroffen sind. Nennenswert ist die sog. «Naxos-Erkrankung», die autosomal-rezessiv vererbt wird und bei der es neben der ARVD/C zu einer palmoplantaren Keratose und «wolligen» Haaren kommt, da hier die Desmosomen der Epidermis mitbetroffen sind (Abb. 3) [5,17,18,19].

Tabelle 1. ARVD/CSubtypen, Genlociund Kandidatengene.

Tabelle 1. ARVD/CSubtypen, Genlociund Kandidatengene.

Abbildung 3. Beiderautosomal-rezessivvererbten Naxos-Erkrankungkommtesdurch Mutationendes Plakoglobinszueinemkardiokutanen Syndrommit ARVD/C, wolligenHaaren (A), palmaren (B) undplantaren Keratosen (C). Weiterhinsindaufdieser Abbildungdie typischenfibrös-fettigenhistologischen Veränderungensichtbar (D), dieim Oberflächen-EKGdiecharakteristische Epsilon-Welle (E) hervorrufensowiezu Kammertachykardienführenkönnen (F). (Aus[17]: ProtonotariosN, etal. Naxosdisease. IndianPacing Electrophysiol J. 2005; 5(2): 76–80).

Abbildung 3. Beiderautosomal-rezessivvererbten Naxos-Erkrankungkommtesdurch Mutationendes Plakoglobinszueinemkardiokutanen Syndrommit ARVD/C, wolligenHaaren (A), palmaren (B) undplantaren Keratosen (C). Weiterhinsindaufdieser Abbildungdie typischenfibrös-fettigenhistologischen Veränderungensichtbar (D), dieim Oberflächen-EKGdiecharakteristische Epsilon-Welle (E) hervorrufensowiezu Kammertachykardienführenkönnen (F). (Aus[17]: ProtonotariosN, etal. Naxosdisease. IndianPacing Electrophysiol J. 2005; 5(2): 76–80).

Klinik

Patienten mit den bei uns häufigen Formen der ARVD/C präsentieren sich mit Palpitationen, Schwindel, Synkopen, atypischen Thoraxschmerzen und Dyspnoe in abnehmender Häufigkeit. Zeichen der progredienten Rechtsherzinsuffizienz finden sich bei Erstmanifestation bei ca. 6% [20]. Jedoch kann es im weiteren Krankheitsverlauf zu einer transplantationspflichtigen Herzinsuffizienz kommen. Viele Patienten sind jedoch über längere Zeit oligosymptomatisch, und eine ARVD/C wird anhand des Oberflächen-EKG, der transthorakalen Echokardiographie, Holter-EKG oder Ergometrie vermutet. In einer Übersichtsarbeit mit 37 betroffenen Familien war die Krankheit bei lediglich 151 von 365 Personen manifestiert, 17 Personen waren gesunde Träger des mutanten Gens [8]. Korrelat der Palpitationen, des Schwindels und der Synkopen sind typischerweise VES und Kammertachykardien (KT), wobei die Häufigkeit dieser Arrhythmien positiv mit der Ausprägung der Krankheit korreliert [8]. Die häufigste Arrhythmie ist eine nicht-anhaltende oder anhaltende KT mit Ursprung aus dem «Dysplasiedreieck» des RV und daher linksschenkelblockartiger Konfiguration. Insbesondere die Unterscheidung zwischen einer monomorphen meist benignen idiopathischen RV-Ausflusstrakt-Tachykardie ohne strukturelle Kardiopathie und einer KT im Rahmen einer ARVD/C aus dem RV-Ausflusstrakt kann schwierig sein. Da in einigen Fällen auch das Reizleitungssystem distal des HisBündels fibrös verändert sein kann, sieht man gelegentlich einen Rechtsschenkelblock oder Arrhythmien aus dem Reizleitungssystem [21]. In ca. 25% der Patienten kommt es neben ventrikulären Tachykardien zu supraventrikulären Tachykardien; hiervon ist Vorhofflimmern am häufigsten, gefolgt von fokalen atrialen Tachykardien und Vorhofflattern [22]. Atriale Arrhythmien können gelegentlich die erste Arrhythmie im Krankheitsverlauf darstellen. Nicht selten ist der plötzliche Herztod (SCD), bei jungen Frauen und Männern <35. Lebensjahr bis 20% aller SCD, die Erstmanifestation der ARVD/C [23]. Von Interesse ist die Tatsache, dass in einer grösseren französischen Serie ¾ der SCD in Ruhe, 10% während der perioperativen Periode und nur 3–4% beim Sport auftraten [21]. Einen SCD oder polymorphe KT nach Sympathikusaktivierung sieht man gelegentlich bei der ARVD/C Typ 2, die auf eine Mutation im kardialen Ryanodin-Rezeptor, vergleichbar der katecholaminergen polymorphen KT, zurückzuführen ist [24].

Diagnostik

Modifizierte 2010-Task-Force-Kriterien (Tab. 2) [25]

Eine ARVD/C sollte bei Patienten gesucht werden, bei denen KT mit LSB-Konfiguration dokumentiert wurden, insbesondere, wenn mehrere KT-Morphologien mit einer Achse zwischen –90 und +110° vorliegen, oder bei jungen Erwachsenen mit SCD. Aufgrund der diagnostischen Tücken gibt es derzeit keinen Goldstandard für die Diagnose. Daher wurde 2010 der Kriterienkatalog von 1994, die sog. «McKenna-Kriterien» bzw. «Task-Force-Kriterien», modifiziert und dient als derzeitige Grundlage der Diagnose (Tab. 2). Basierend auf diesen neuen Kriterien sollen nun prospektive Daten erhoben werden. Eine Verbesserung soll insbesondere in der frühzeitigeren Erkennung der familiären Fälle mit ARVD/C liegen, da vermehrt auf die genetischen Aspekte der Erkrankung eingegangen und eine erhöhte Sensitivität postuliert wird. Dies muss jedoch zukünftig in grösseren prospektiven Studien bestätigt werden. Sowohl die Kriterien von 1994 als auch die Revision von 2010 unterteilen nach Major-und MinorKriterien sowie in 6 Kategorien:

–

Globale und regionale myokardiale Dysfunktion und strukturelle Veränderungen.

–

Histologische Charakterisierung.

–

Repolarisationsstörungen im 12-Kanal-Oberflächen-EKG.

–

Depolarisationsstörungen im 12-Kanal-Oberflächen-EKG.

–

Arrhythmien.

–

Positive Familienanamnese.

Eine wesentliche Veränderung besteht zudem in der Aufnahme von quantitativen Kriterien in der Echokardiographie, Magnetresonanztomographie, signal-gemitteltem EKG und Histologie. Die definitive Diagnose einer ARVD/C erfordert 2 Major-Kriterien, 1 Majorund 2 Minor-Kriterien oder 4 Minor-Kriterien aus den 6 unterschiedlichen Kategorien. Eine «Borderline» Diagnose kann gestellt werden, wenn 1 Majorund 1 Minor-Kriterium oder 3 Minor-Kriterien vorliegen. Liegen nur 1 Major-Kriterium oder 2 Minor-Kriterien vor, so ist eine ARVD/C möglich.

Klinische Untersuchung

Diese fällt bei nahezu 50% der Patienten bei Erstmanifestation von Symptomen unauffällig aus. Gelegentlich kann ein fix und breit gespaltener zweiter Herzton aufgrund der Rechtsherzbelastung auskultierbar sein. Ein Systolikum über der Trikuspidalklappe im Rahmen einer Trikuspidalinsuffizienz oder ein inspiratorisch betonter dritter Herzton über dem linken unteren Sternalrand als Zeichen der Rechtsherzinsuffizienz werden ebenfalls beschrieben [26].

12-Kanal-Oberflächen-EKG und Signal gemitteltes EKG (SAECG)

In einer Studie bei Patienten mit bestätigter ARVD/C hatten ungefähr die Hälfte ein abnormales 12-KanalRuhe-EKG bei erstmaliger Präsentation, das jedoch nach 6 Jahren bei knapp 90% für die ARVD/C typische EKG-Veränderungen (Epsilon-Welle, Verlängerung des aufsteigenden S ≥10 ms/QRS Verlängerung in V₁– V₃ ≥10 ms, neue T-inversionen in ≥1 präkordialen Ableitung, neuer Schenkelblock; Abb. 4) aufwies [27]. Ventrikuläre Extrasystolen mit Linksschenkelblockmorphologie und vor allem superiorer Achse können Hinweise auf eine ARVD/C liefern [28]. Auch im Signal-gemittelten EKG (SAECG) lassen sich bei vielen Patienten bereits bei Erstvorstellung Abnormitäten (Tab. 2) feststellen. Das SAECG kann daher neben der Bildgebung und Arrhythmiedokumentation einen wichtigen Beitrag zur Diagnose einer AVRD/C von Familienmitgliedern leisten. Die KT haben typischerweise LSB-Morphologie mit superiorer oder inferiorer Achse, je nach Lokalisation der fibrös-fettigen Infiltration (Abb. 5)

Echokardiographie, kardiale Magnetresonanz (CMR) und RV-Angiographie

Die Echokardiographie (Abb. 6) spielt nach wie vor eine bedeutende Rolle bei der Erstbeurteilung eines Patienten mit Verdacht auf ARVD/C. Es sollte hierbei auf Aneurysmata der freien Wand, einen dilatierten pulmonalen Ausflusstrakt, eingeschränkte Flächenverkürzung des RV sowie regionale Motilitätsstörungen geachtet werden. Die kardiale Magnetresonanztomographie (CMR, Abb. 6) spielt ebenfalls eine wichtige Rolle in der weiterführenden Diagnostik. In den revidierten Kriterien wurden die Bestimmung von regionalen Kontraktilitätsstörungen (mit Ausnahme von Hypokinesien), eine eingeschränkte RV-Funktion sowie ein vergrössertes enddiastolisches RV-Volumen verankert. Allerdings entfiel die Beurteilung von Fett, eines «late gadolinium enhancement» sowie freien Wanddicke des RV, da es relevante Interund Intraobservervariabilitäten geben kann und diese Charakteristika weniger gut objektivierbar sind [29,30].

Auch die RV-Angiographie kann für die Diagnostik eingesetzt werden. Regionale Akinesien oder Aneurysmen stellen hierbei ein Major-Kriterium dar.

Tabelle 2. Dierevidierten Task-Force-Kriterien 2010 zur Diagnoseder ARVD/C [25].

Tabelle 2. Dierevidierten Task-Force-Kriterien 2010 zur Diagnoseder ARVD/C [25].

Abbildung 4. Im Oberflächen-EKG (oben) die für die ARVD/C charakteristische Epsilon-Welle in V 1 als Hinweis der verzögerten Depolarisation des rechten Ventrikels durch fibrös-fettige Degeneration (Pfeil) sowie typische Repolarisationsstö-rungen (T-Negati-vierungen in V 1 –V 3 , beides Major-Kriterien gemäss revidierten Task-Force-Kriterien 2010).

Abbildung 4. Im Oberflächen-EKG (oben) die für die ARVD/C charakteristische Epsilon-Welle in V 1 als Hinweis der verzögerten Depolarisation des rechten Ventrikels durch fibrös-fettige Degeneration (Pfeil) sowie typische Repolarisationsstö-rungen (T-Negati-vierungen in V 1 –V 3 , beides Major-Kriterien gemäss revidierten Task-Force-Kriterien 2010).

Abbildung 5. Monomorpheanhaltende Kammertachykardienmitzweiunterschiedlichen Morphenbeidemselben Patientenmit ARVD/C von Abbildung 4: dieersteKT (linksaufdemBild) mit Linksschenkelblockmorphologieundinferiorer Achse (II, III, aVFpositiv), diezweite KT (rechts) ebenfallsmit Linksschenkelblockmorphologie, abersuperiorer Achse(II, III, aVFnegativ).

Abbildung 5. Monomorpheanhaltende Kammertachykardienmitzweiunterschiedlichen Morphenbeidemselben Patientenmit ARVD/C von Abbildung 4: dieersteKT (linksaufdemBild) mit Linksschenkelblockmorphologieundinferiorer Achse (II, III, aVFpositiv), diezweite KT (rechts) ebenfallsmit Linksschenkelblockmorphologie, abersuperiorer Achse(II, III, aVFnegativ).

Abbildung 6. Sowohlindertransthorakalen Echokardiographie (links) alsauchinderkardialen Magnetresonanztomographie (rechts) sind Aneurysmata (Pfeile), dieinsbesondereim Bereichdes« Dysplasiedreiecks»subtrikuspidal, apikalundim Ausflusstraktauftreten, fürdie ARVD/C pathognomonisch. Gemeinsammiteinerrechtsventrikulären Dilatationdesrechten Ventrikelsgeltensieals Major-Kriteriumfürdie Diagnoseeiner ARVD/C gemässrevidierten Task-Force-Kriterien 2010.

Abbildung 6. Sowohlindertransthorakalen Echokardiographie (links) alsauchinderkardialen Magnetresonanztomographie (rechts) sind Aneurysmata (Pfeile), dieinsbesondereim Bereichdes« Dysplasiedreiecks»subtrikuspidal, apikalundim Ausflusstraktauftreten, fürdie ARVD/C pathognomonisch. Gemeinsammiteinerrechtsventrikulären Dilatationdesrechten Ventrikelsgeltensieals Major-Kriteriumfürdie Diagnoseeiner ARVD/C gemässrevidierten Task-Force-Kriterien 2010.

Elektrophysiologische Untersuchung (EPU) und elektroanatomisches Voltage-Mapping

Mit einer EPU können in den meisten Fällen KT mit einer oder mehreren Morphologien ausgelöst werden. Mittels elektroanatomischem Mapping (Abb. 7), bei dem man intrakardial mit speziellen Kathetern intrakardiale Spannungen misst und auf diese Weise dreidimensionale Rekonstruktionen des Endokards erstellt, kann man heute schon gesundes Gewebe von fibrös-fettig verändertem Gewebe unterscheiden, da letzteres niedrigere Spannungen (sog. low voltage areas, LVA) aufweist [31]. Mit verbesserten Kathetern, die in der nächsten Zeit auf den Markt kommen werden, ist davon auszugehen, dass sich diese Technologie verbessern wird und man bereits frühe Veränderungen detektieren kann [32,33].

Abbildung 7. Endokardialeelektroanatomische Aufzeichnungvon SpannungspotentialenunterschiedlicherStärkedurch Abtastender Oberflächedesrechten Ventrikelsmiteinem Katheterwährendeiner EPU. Beiden Regionenin Lilahandeltessichumgesundes Myokardmitnormaler Spannung. Beidenroten Regionen, hierim Bereichdesrechtsventrikulären Ausflusstraktesundsubtrikuspidal, handeltessichumeine Myokardnarbedurchausgeprägtefibrös-fettige Degenerationdes Myokardsim Rahmender ARVD/C, dieeine Abnahmeder Spannungzur Folgehatundzukünftigalsdiagnostisches Kriteriumeingesetztwerdenkönnte. Dieanatomischen Lokalisationender Narbenerklärenden Ursprungsortbeider Kammertachykardienvon Abbildung 5 (gleicher Patient).

Abbildung 7. Endokardialeelektroanatomische Aufzeichnungvon SpannungspotentialenunterschiedlicherStärkedurch Abtastender Oberflächedesrechten Ventrikelsmiteinem Katheterwährendeiner EPU. Beiden Regionenin Lilahandeltessichumgesundes Myokardmitnormaler Spannung. Beidenroten Regionen, hierim Bereichdesrechtsventrikulären Ausflusstraktesundsubtrikuspidal, handeltessichumeine Myokardnarbedurchausgeprägtefibrös-fettige Degenerationdes Myokardsim Rahmender ARVD/C, dieeine Abnahmeder Spannungzur Folgehatundzukünftigalsdiagnostisches Kriteriumeingesetztwerdenkönnte. Dieanatomischen Lokalisationender Narbenerklärenden Ursprungsortbeider Kammertachykardienvon Abbildung 5 (gleicher Patient).

Genetische Testung

Gemäss den revidierten Task-Force-Kriterien von 2010 ist die Identifikation einer pathogenen Mutation bei einem Indexpatienten, die mit einer ARVD/C assoziiert ist, ein Major-Kriterium. Die kürzlich publizierten Leitlinien der europäischen (European Heart Rhythm Association) und nordamerikanischen (Heart Rhythm Society) rhythmologischen Gesellschaften zur genetischen Testung [34] empfehlen eine genetische Testung wenn möglich immer in Kombination mit einer genetischen Beratung in erster Linie bei einem Patienten mit hochgradigem Verdacht auf eine ARVD/C (Empfehlung der Klasse IIa, Evidenzniveau C). Es sollte jedoch berücksichtigt werden, dass der generell für genetische Tests im Rahmen von Kardiomyopathieabklärungen empfohlene positiv prädiktive Wert von >40% nicht immer gegeben ist. Die genetischen Tests sollten nur in hierfür zertifizierten Labors durchgeführt werden [35]. Durch die Identifikation einer pathogenen Mutation bei einem Indexpatienten mit hochgradigem klinischem Verdacht auf ARVD/C soll die Diagnose erhärtet werden. Dies kann insbesondere zur Abgrenzung anderer Entitäten, wie z.B. der rechtsventrikulären Ausflusstrakttachykardie, dilatativer Kardiomyopathie mit biventrikulärer Beteiligung, Myokarditiden und Sarkoidose hilfreich sein. Eine weitere Indikation zur genetischen Testung ist das sogenannte «Cascade screening», also die systematische Suche nach einer bestimmten Mutation bei Verwandten eines Indexpatienten mit bestätigter ARVD/C und identifizierter pathogenetischer Mutation (Empfehlung der Klasse I, Evidenzniveau C). Da insbesondere junge ARVD/C Patienten ein besonders hohes Risiko für maligne Arrhythmien haben und vor einem plötzlichen Herzkreislaufstillstand häufig asymptomatisch sind, sollten alle Bestrebungen angestellt werden, um potentiell gefährdete jüngere Verwandte zu entdecken und einer eingehenderen kardiologischen Diagnostik, Prävention der Krankheitsprogression (z.B. Verzicht auf kompetitive körperliche Anstrengung) und ggf. Therapie zu unterziehen [19]. Falls ein Patient mit ARVD/C verstirbt und bisher als Einziger in der Familie an dieser Erkrankung litt, so empfehlen Experten eine genetische Testung des Verstorbenen post mortem [35]. Falls keine genetische Testung erfolgt ist oder diese negativ ausfällt, so wird ein klinisches Screening mittels EKG, TTE, Holter-EKG und SAECG bei allen erstgradigen Verwandten eines Patienten mit ARVD/C ab dem 10–12. Lebensjahr empfohlen (Tab. 3) [35]. Bis zum 20. Lebensjahr sollten klinische Untersuchungen alle 1–2 Jahre erfolgen. Danach wird ein klinisches Screening alle 2–5 Jahre bis zum 60. Lebensjahr empfohlen. Der behandelnde Kardiologe sollte zunächst eine ausführliche Familienanamnese erheben und das Risiko des Indexpatienten für eine ARVD/C gemäss den revidierten Task-Force-Kriterien abschätzen [36]. Wenn ein hoher Verdacht auf eine ARVD/C besteht, so ist eine weiterführende Diagnostik durch einen auf dem Gebiet der Gendia-gnostik erfahrenen Arzt oder Humangenetiker, möglichst in Anwesenheit eines auf dem Gebiet der ARVD/C erfahrenen Kardiologen, empfehlenswert [35]. Der behandelnde Kardiologe sollte den Patienten vor einer humangenetischen Konsultation in groben Zügen über die Indikation und den Ablauf der Beratung aufklären und dem Patienten dessen Ängste nehmen. Durch die humangenetische Beratung kann ein besseres Verständnis des Patienten bezüglich der medizinischen, psychologischen und familiären Auswirkungen der ARVD/C gewährleistet werden. Idealerweise sollten auch die erstgradigen Verwandten humangenetisch beraten werden. Eine detaillierte Anamnese und Stammbaum analyse über mindestens drei Generationen kann dem Humangenetiker helfen, eine familiäre Erkrankung von einer De-novo-Mutation abzugrenzen. Die genetische Testung bei klinischem Verdacht auf ARVD/C ist derzeit für das TGFβ-3, RyR2, Transmembran-Protein (TMP) 43, DSP, PKP2, DSG2, DSC2, und JUP verfügbar. Es existieren aktuell nur vage Empfehlungen, welche Gene getestet werden sollten [34]. Der Vererbungsmodus und die ethnische Zugehörigkeit könnten eine Rolle bei der Auswahl der Tests spielen. So ist die ARVD/C in der weissen Bevölkerung Nordamerikas, Deutschlands, Finnlands, der Niederlande, Frankreichs und gemäss ersten Resultaten aus der Schweiz am häufigsten auf Mutationen von PKP-2 zurückzuführen. In Studien aus Norditalien fanden sich gehäuft Mutationen im DSP und DSG2. In den Studien der letzten Jahre, die ARVD/C-Patienten und deren Familien mit weitgehend kaukasischer Ethnizität systematisch auf Genmutationen untersucht haben, wurden PKP2, DSG2, DSC2, DSP und JUP gescreent. Ein möglicher klinischer Ansatz könnte sein, zunächst diese Gene bei autosomal-dominantem Erbmodus zu testen [35,37]. Erst bei negativem oder nicht eindeutigem Resultat oder besonderer geographischer Herkunft der Familien, wie z.B. Norditalien, könnte man in einem zweiten Schritt die anderen drei Gene untersuchen. Falls sich eine pathogene Mutation identifizieren lässt, so sollte der behandelnde Kardiologe bei symptomatischen aber auch asymptomatischen Probanden langfristige Nachkontrollen gewährleisten. Falls das Risiko für eine ARVD/C als «borderline» oder nur als «möglich» eingestuft wird, kann eine Gentestung bei Indexpatienten gemeinsam mit einem auf dem Gebiet der Gendiagnostik erfahrenen Arzt oder Humangenetiker evaluiert werden (Empfehlung der Klasse IIb, Evidenzniveau C). Eine genetische Testung ist bei Vorliegen eines einzigen Minor-Kriteriums nicht indiziert [34,37].

Tabelle 3. Vorschlagfüreinemögliche Vorgehensweisebei Verdachtauf ARVD/C, modifiziertnachdenaktuellen Empfehlungendereuropäischenundamerikanischen Fachgesellschaftenzurgenetischen Testungbei Kardiomyopathien[34,35].

Tabelle 3. Vorschlagfüreinemögliche Vorgehensweisebei Verdachtauf ARVD/C, modifiziertnachdenaktuellen Empfehlungendereuropäischenundamerikanischen Fachgesellschaftenzurgenetischen Testungbei Kardiomyopathien[34,35].

Insgesamt ist anzumerken, dass es trotz der Fortschritte der letzten Jahre einige bedeutende Limitationen bezüglich genetischer Testung bei ARVD/C zu beachten gilt. Zum einen ist die ARVD/C keine «monogene Erkrankung». In einigen Fällen können mehrere Gene (polygen) oder beide Allele eines einzigen Gens (compound Heterozygotie) bei demselben Patienten von einer Mutation betroffen sein. Leider kann derzeit nur bei ungefähr der Hälfte der Patienten mit ARVD/C eine pathogene Mutation nachgewiesen werden, insbesondere da bei weitem noch nicht alle möglichen Gene und Mutationen erforscht sind, die zur Ausprägung der Erkrankung führen könnten [19]. Ein negativer Gentest schliesst eine ARVD/C daher nicht aus. Ferner manifestiert sich nicht bei allen Verwandten mit der jeweiligen pathogenen Mutation eine ARVD/C (variable Penetranz) [38]. Die Ursachen hierfür sind noch nicht vollständig erforscht, aber äussere Umweltfaktoren wie körperliche Belastung scheinen neben genetischen Kofaktoren eine Rolle zu spielen. Ausserdem können Genmutationen gefunden werden, deren Signifikanz zum jetzigen Zeitpunkt noch unklar ist. Insbesondere bei einer «borderline» oder «possible» ARVD/C sind Genmutationen schwierig einzuordnen [37]. Aufgrund dieser Limitationen sind genetische Tests derzeit zur Risikostratifizierung und für therapeutische Implikationen ungeeignet. Zukünftige Entwicklungen bleiben abzuwarten.

Endomyokardiale Biopsie (EMB)

Lange Zeit galt die Histologie nach EMB als Goldstandard der ARVD/C-Diagnostik. Dies hat sich jedoch in den letzten Jahren geändert, da die Entnahme einer Biopsie aus dem RV-Septum aufgrund dessen seltener Beteiligung i.R. einer ARVD/C und der ungleichmässigen Verteilung fibrös-fettiger Areale eine ungenügende Sensitivität besitzt. Erste Resultate von kleineren Studien mit Biopsien aus Bereichen von LVA im elektroanatomischen Voltage-Mapping sind vielversprechend, jedoch bleiben grössere Studien abzuwarten [32].

Differentialdiagnosen

Eine wichtige und in manchen Fällen nur schwierig zu unterscheidende Differentialdiagnose ist die idiopathische KT aus dem RVOT (RVOT-VT) [39]. Auch hier kommt es zu KT mit LSB-Morphologie. Diese haben eine inferiore Achse (II, III, aVF positiv und aVL negativ) und sind monomorph. Die RVOT-VT kann durch Isoproterenolinfusion initiiert werden, betrifft häufiger Frauen, ist nicht erblich und spricht gut auf Betablocker oder Kalziumantagonisten vom Verapamil-Typ an. Im Gegensatz zur ARVD/C gibt es keine strukturelle Kardiopathie und eine erfolgreiche Radiofrequenzablation ist kurativ. Da die ARVD/C in frühen Stadien ähnlich konfigurierte KT zur Folge haben kann, ist eine Unterscheidung zu diesem Zeitpunkt häufig nicht möglich und der weitere Verlauf muss abgewartet werden. Andere wichtige Differentialdiagnosen umfassen die Myokarditis mit Rechtsherzbeteiligung, Status nach

Rechtsherzinfarkt, Cor pulmonale, kongenitale Vitien (v.a. mit Links-Rechts-Shunt), die Sarkoidose, das Brugada-Syndrom, «J-punkt»-Syndrome, dilatative Kardiomyopathien, die Chagas-Erkrankung und den angeborenen Morbus Uhl (kongenital hypoplastischer RV).

Krankheitsverlauf

Es können vier Krankheitsphasen unterschieden werden [1].

• Subklinische Phase, in der bereits diskrete strukturelle Abnormalitäten sichtbar sind, der Patient jedoch vollständig asymptomatisch ist. Dennoch kann es in dieser Phase ohne Prodromi zum SCD als Erstmanifestation kommen. Ein junges Alter per se gilt als Risikofaktor für den SCD [19].
• Auftreten von symptomatischen Arrhythmien aus dem RV (vereinzelte VES bis hin zu anhaltenden KT mit LSB-Morphologie und Kammerflimmern (Abb. 5), die zu Palpitationen, Synkopen und SCD führen können.
• Rechtsherzinsuffizienz mit erhaltener linksventrikulärer Funktion
• Biventrikuläre Herzinsuffizienz in der Spätphase, die einer ausgeprägten dilatativen Kardiomyopathie ähnelt und bis zu einem Herzersatzverfahren führen kann. In dieser Phase werden auch endokardiale Thromben beobachtet, die zu pulmonalen und systemischen Embolien führen können [40].

In einer retrospektiven Studie an 130 Patienten wurde gezeigt, dass der Krankheitsverlauf sehr variabel sein kann. Über einen Zeitraum von 8 Jahren betrug die Mortalität in dieser Studie annähernd 20% und das mittlere Alter bei Tod 54 ± 19 Jahre. Die meisten Patienten starben hier im Rahmen einer progressiven Herzinsuffizienz (59%) und 29% an einem SCD [20]. Andere Studien mit weniger schwer erkrankten Patienten zeigten eine niedrigere Mortalität. In einer Studie aus Italien entwickelten rund 10% von erstgradigen Familienangehörigen eines Betroffenen echokardiographische Zeichen einer ARVD/C, bei rund 50% wurden jedoch symptomatische KT dokumentiert [8]. Ein SCD aufgrund von Kammerflimmern kann zu jedem Zeitpunkt unabhängig von der Ausprägung der Erkrankung auftreten, wobei ein bereits stattgehabter SCD oder Synkopen, anhaltende symptomatische KT, schwere Rechtsherzinsuffizienz, junges Alter, linksventrikuläre Beteiligung, eine QRS-dispersion >40 ms (maximales QRS minus minimales QRS im Oberflächen-EKG) und die ARVD/C Typ 2, 5 und «Naxos» ungünstige Prädiktoren für einen SCD darstellen [41,42,43,44,45] und die Indikation für einen ICD hier grosszügig gestellt werden sollte.

Drei unterschiedliche Manifestationsformen der ARVD/C werden anhand der CMR unterschieden [46]. Hierbei betrifft die häufigste Form in erster Linie den RV. Die anderen beiden Formen betreffen entweder in erster Linie den linken Ventrikel (inferolaterale Repolarisationsstörungen im Oberflächen-EKG) oder beide Ventrikel. Die beiden letzteren Formen werden daher nicht selten als dilatative Kardiomyopathie verkannt, obwohl Arrhythmien klinisch überwiegen. Ebenso trifft hier der Begriff ARVD/C nicht mehr zu und sollte, wie kürzlich von der Heart Rhythm Society und der European Heart Rhythm Association akzeptiert, allgemeiner gefasst als arrhythmogene Kardiomyopathie (ACM) bezeichnet werden [37].

Behandlung

Zum gegenwärtigen Zeitpunkt ist noch keine optimale Strategie zur Prävention des plötzlichen Herztods etabliert, da nicht alle Risikofaktoren für ein solches Ereignis bekannt sind. Ferner ist das Evidenzniveau um die ARVD/C als niedrig einzustufen, da es kaum grössere randomisierte Studien gibt. Daher sind auch die Empfehlungen der europäischen und amerikanischen Leitlinien recht allgemein verfasst, und Entscheidungen bezüglich ICD, medikamentöser Therapie oder Ablation von ventrikulären Arrhythmien müssen vom Kliniker aufgrund des Gesamtbildes und dessen Erfahrung gefällt werden. Zu beachten gilt, dass der häufig dünne RV besonders leicht während der Sondenimplantation perforiert werden kann, die fibrös-fettigen Veränderungen häufig unzureichende Werte für ein adäquates Sensing liefern und die jungen Patienten im Laufe ihres Lebens vermehrt ICD-Komplikationen akkumulieren können.

Die Restriktion grösserer körperlicher Anstrengung zur Prävention der Krankheitsprogression bei allen Patienten mit ARVD/C gilt es ausnahmslos zu beachten. Es gibt jedoch keinen Konsens darüber, ob phänotypisch nicht betroffene Verwandte mit einer pathogenetischen Mutation ebenfalls körperliche Anstrengungen meiden sollten. Als Antiarrhythmika werden häufig Betablocker, Sotalol oder Amiodaron allein oder als Adjuvans zum ICD eingesetzt. Im Gegensatz zum ICD haben sie keinen Einfluss auf die Mortalität der Erkrankung [6]. Eine frühere Studie konnte ihre Effektivität zur Reduktion von KT zeigen, jedoch ohne signifikante Reduktion des SCD [47]. In dieser gemischt retrospektiv-prospektiven, nicht-randomisierten europäischen Studie an zunächst 81 Patienten, und 8 Jahre später zusätzlichen 110 Patienten war hochdosiertes Sotalol effektiver als Amiodaron und Betablocker allein und ebenso effektiv wie Amiodaron und Betablocker zusammen. Letztere Kombination hatte jedoch mehr Nebenwirkungen zur Folge. Ein wichtiger Endpunkt dieser Studie war die Suppression von malignen Tachyarrhythmien während serieller EPU. Einige Autoren schlagen Betablocker als Medikament der ersten Wahl vor, insbesondere bei jungen Patienten, da diese durch vermehrte körperliche Aktivität zeitweise einem hohen Sympathikotonus ausgesetzt sind und die erhöhte Kontraktilität während der Belastung eine Progression der Erkrankung vorantreibt, der mit Betablockern theoretisch entgegengewirkt werden könnte [48,49]. Einen weiteren Vorteil gegenüber Sotalol und Amiodaron stellt ihr günstigeres Nebenwirkungsprofil dar. Patienten mit eingeschränkter LV-Funktion könnten besonders von Betablockern profitieren [49]. In einer kürzlich publizierten Registerstudie aus Nordamerika an 95 Patienten zeigte jedoch Amiodaron die grösste antiarrhythmische Wirkung.

Betablocker zeigten keinen signifikanten Effekt. Unter Sotalol kam es signifikant häufiger zu antitachykarden Interventionen durch den ICD. Es muss angemerkt werden, dass diese Studie im Gegensatz zur europäischen Studie ein deutlich differierendes Studiendesign besass, Sotalol im Durchschnitt tiefer dosiert war als in der europäischen Studie und nur 10 Patienten mit Amiodaron behandelt wurden [50]. Diese Diskrepanz spiegelt sich in den amerikanischen und europäischen Leitlinien von 2006 wieder. Sowohl Sotalol als auch Amiodaron werden als gleichwertige Therapieoptionen zur Suppression von malignen ventrikulären Tachyarrhythmien angesehen, wenn die Implantation eines ICD nicht praktikabel ist [16]. Patienten mit einem ICD und häufiger antitachykarder ICD-Intervention sollten gemäss Leitlinien ebenfalls mit Sotalol oder Amiodaron behandelt werden. Bis Resultate von grösseren prospektiven randomisierten Studien vorliegen, sollte die Auswahl zwischen diesen drei Antiarrhythmika durch einen erfahrenen Kardiologen nach Beurteilung des Nutzen-Risikos für jeden Patienten individualisiert erfolgen. Einige Experten empfehlen grundsätzlich die Kombination eines Betablockers mit Amiodaron bei symptomatischen ventrikulären Arrhythmien.

In den Leitlinien von 2006 wird eine dokumentierte anhaltende Kammertachykardie oder Kammerflimmern trotz optimaler medikamentöser Therapie als einzige Klasse-I-Indikation (Evidenzniveau B) für einen ICD aufgeführt. Aufgrund des stetig wachsenden Wissens um diese Erkrankung sind in den nächsten Jahren jedoch veränderte Leitlinien zu erwarten. So wurden z.B. mit der ARVD Typ 2, 5 und der «Naxos»Erkrankung Hochrisikosubtypen der ARVD/C identifiziert (siehe oben). Gemäss einer grösseren aktuellen multizentrischen Studie aus Italien, den USA und weiteren Ländern zeigte sich die Synkope als wichtiger Prädiktor für adäquate ICD-Schocks und wird von den Autoren als weitere Indikation für eine ICD-Implantation empfohlen [18]. Hingegen stellte in dieser Studie an 106 Patienten eine positive Familienana-mnese für den SCD bei asymptomatischen Patienten mit ARVD/C keinen Risikofaktor für den SCD dar. Diese Beobachtung steht im Gegensatz zu den derzeitigen Leitlinien, die für eine positive Familienanamnese eine Klasse IIaIndikation bezüglich ICD aussprechen. Eine Adaptation der Leitlinien aufgrund dieser Studie bleibt abzuwarten. Die Katheter-ablation von KT bleibt derzeit aufgrund des komplexen Substrats nur Patienten vorbehalten, die trotz ICD und antiarrhythmischer Medikation weiterhin symptomatische KT entwickeln. Eine frühere chirurgische Methode mit Dekonnektion der RV-freien Wand findet heute aufgrund des häufig auftretenden postoperativen Rechtsherzversagens praktisch keine Anwendung mehr [36]. Bei progredienter Herzinsuffizienz sollte eine medikamentöse Herzinsuffizienztherapie initiiert werden. Trotzdem ist in einigen Fällen ein Herzersatzverfahren unumgänglich.