LDL-Cholesterin: Tiefer Ist Besser ^†

Abstract

Epidemiological studies indicate that low levels of LDL-cholesterol (below 1.8 mmol/l) are associated with a lower incidence of cardiovascular events and that such levels are physiological. LDL-cholesterol lowering by statins at standard dosage leaves a residual cardiovascular risk of more than 50%. Intensive cholesterol lowering with statins allows a significantly greater benefit in the prevention of fatal cardiovascular events and of stroke with a trend to lowering cardiovascular mortality. Considering an intensive statin therapy, safety aspects should be kept in mind. Higher statin doses are associated with increased undesired effects. In patients under polymedication potential interactions with high statin doses should be considered. LDL-cholesterol lowering trials with statins indicate, that there is no plateau of a LDL-cholesterol level, below which there would be no further benefit from LDL-cholesterol lowering. These studies rather indicate that lower is better.

Zusammenfassung

Epidemiologische Studien deuten darauf hin, dass niedrige LDL-Cholesterinwerte (unter 1,8 mmol/l) mit weniger kardiovaskulären Ereignissen einhergehen und dass diese Werte physiologisch sind.

Die Senkung von LDL durch Statine in Standarddosierung lässt ein residuelles kardiovaskuläres Risiko von mehr als 50% übrig. Die intensive LDL-Cholesterinsenkung mit Statinen gestattet einen signifikant höheren Nutzen gegenüber der Standardtherapie in der Prävention von tödlichen kardiovaskulären Ereignissen und des Schlaganfalls mit einem Trend zur Senkung der kardiovaskulären Mortalität. Bei den Erwägungen, eine intensivere Statintherapie einzuführen, sollte allerdings den Sicherheitsaspekten Rechnung getragen werden. Mit höherer Statindosierung nehmen die unerwünschten Wirkungen zu. Im Falle einer Polymedikation sollten mögliche Interaktionen mit hohen Statindosierungen berücksichtigt werden.

Studien zur Senkung von LDL-Cholesterin mit Statinen deuten darauf hin, dass es kein Plateau für LDL-Cholesterin gibt, ab welchem kein zusätzlicher Nutzen durch eine weitere LDL-Senkung entsteht, sondern, dass für LDL-Cholesterin gilt: je tiefer, desto besser.

Schlüsselwörter: LDL-Cholesterin; lipidsenkende Therapie; Statin; kardiovaskuläres Risiko; Prävention

Einleitung

Statine haben in mehreren Studien wiederholt gezeigt, dass sie kardiovaskuläre Ereignisse in verschiedenen Patientenkategorien, welche vom erhöhten Risiko für kardiovaskuläre Erkrankungen bis zur bereits bestehenden koronaren Herzkrankheit reichten, signifikant zu senken vermögen [1,2,3,4,5,6]. Der klinische Nutzen einer Statintherapie wurde zudem über eine weite Spanne von Cholesterin- und LDL-Cholesterinwerten vor Behandlung belegt, was dazu führte, dass in neuen Empfehlungen die Statintherapie bei allen Hochrisikoprobanden unabhängig von ihrem Cholesterinwert eingesetzt werden sollte [6]. Es ist generell akzeptiert, dass der Nutzen einer Statintherapie mehrheitlich der Senkung von LDL zuzuschreiben ist. Allerdings sind auch andere biologische Effekte der Statine beschrieben worden, die nicht (direkt) von der LDL-Senkung abhängen, so genannte pleiotrope Effekte. Die entsprechenden Daten stammen aber meistens aus indirekten oder präklinischen Untersuchungen [7,8].

Es stellt sich somit die Frage: bedeutet eine tiefere LDL-Cholesterinkonzentration tatsächlich einen grösseren klinischen Nutzen und wenn dies zutrifft, welches ist der tiefste LDL-Cholesterinwert, unterhalb welchem kein zusätzlicher Nutzen mehr erwartet werden kann?

Epidemiologische Daten

Aus verschiedenen epidemiologischen Studien geht hervor, dass tiefes Gesamt- und LDLCholesterin mit einer niedrigen Inzidenz an kardiovaskulären Ereignissen vergesellschaftet ist [9,10,11,12]. Diese Untersuchungen haben gezeigt, dass das kardiovaskuläre Risiko ab einem Cholesterinwert von ca. 5 mmol/l zunehmend ansteigt. Bevölkerungen von ländlichen Regionen in China und Japan, die eine geringe Herzinfarktrate aufweisen, haben Cholesterinwerte, die wesentlich unter 5 mmol/l liegen.

Die epidemiologischen Untersuchungen geben indessen keinen Aufschluss darüber, wie tief LDL-Cholesterin sein müsste, damit keine (lipidbedingten) kardiovaskulären Ereignisse eintreten würden. Die durch die inten- sive Behandlung mit hochdosierten Statinen möglich gewordene LDL-Senkung in wesentlich tiefere Bereiche gestattet nun weitere Einblicke in die Beziehung zwischen LDLCholesterinkonzentration und kardiovaskuläre Ereignisse.

Tabelle 1. Veränderung der LDL-Cholesterinwerte unter Lipidsenkender-Therapie.

Tabelle 1. Veränderung der LDL-Cholesterinwerte unter Lipidsenkender-Therapie.

LDL-Senkung mit Statinen

Eine Metaanalyse von Daten aus 14 randomisierten Studien, welche insgesamt 90056 Teilnehmer einschlossen [13], ergab nach einem Jahr die folgenden klinischen Resultate:

• Eine Reduktion der kardiovaskulären Mortalität um 17% pro mmol LDL-Cholesterin-Senkung (Odds Ratio [OR])
• Eine Reduktion der Gesamtmortalität um 12% pro mmol LDL-Cholesterin-Senkung (OR 0,88; Konfidenzintervall [CI] 0,84–0,91; p <0,0001)
• Eine Reduktion des Todes an koronarer Herzkrankheit um 19% pro mmol LDLCholesterin-Senkung (Odds Ratio 0,81; CI 0,76–0,85; p <0,0001).

Insgesamt wurde das LDL-Cholesterin in diesen Studien um ungefähr 30% gesenkt, was mit einer Ereignisreduktion von ca. 30% einherging. Dies bedeutet aber, dass ein Restrisiko von ca. 70% bestehen bleibt.

Die aggressive Senkung von LDL mit Hilfe intensiver Statintherapie, verglichen mit einer Standardtherapie, wurde anhand von 4 Studien in einer weiteren Metaanalyse verglichen [14].

Diese Analyse basierte auf 4 Studien [15,16,17,18], die je mindestens 1000 Patienten mit akutem Koronarsyndrom (PROVE-IT TIMI22: 40 mg Pravastatin vs 80 mg Atorvastatin und A to Z: 20 mg Simvastatin vs 80 mg Simvastatin) bzw. stabilem Koronarsyndrom (IDEAL: 40 mg Simvastatin vs 80 mg Atorvastatin; TNT: 10 mg Atorvastatin vs 80 mg Atorva-statin) einschlossen. Die Analyse umfasste insgesamt 27548 Patienten.

Tabelle 2. Reduktion des Risikos für Koronartod, Myokardinfarkt oder irgendein kardiovaskuläres Ereignis.

Tabelle 2. Reduktion des Risikos für Koronartod, Myokardinfarkt oder irgendein kardiovaskuläres Ereignis.

Abbildung 1. Der klinische Nutzen ist direkt proportional zur LDL-Cholesterinkonzentration.

Abbildung 1. Der klinische Nutzen ist direkt proportional zur LDL-Cholesterinkonzentration.

Abbildung 2. Prozent Atheromavolumen und LDL-C-Konzentration in den Studien REVERSAL und ASTEROID. PAV = Prozent AtheromaVolumen.

Abbildung 2. Prozent Atheromavolumen und LDL-C-Konzentration in den Studien REVERSAL und ASTEROID. PAV = Prozent AtheromaVolumen.

Abbildung 3. LDL-Cholesterinkonzentration und Schlaganfallrisiko [adaptiert nach 22].

Abbildung 3. LDL-Cholesterinkonzentration und Schlaganfallrisiko [adaptiert nach 22].

Die LDL-Cholesterinwerte bei Beginn sowie nach moderater und nach intensiver Behandlung sind in Tabelle 1 wiedergegeben. Die Resultate des Vergleichs intensiver Therapie mit Standardtherapie sind in Tabelle 2 zusammengefasst.

Die OR für weitere Endpunkte waren insgesamt für den kardiovaskulären Tod 0,88 (0,78–1,00; p <0,054), für die Gesamtmortalität 0,94 (0,85–1,04; p <0,20) und für die nichtkardiovaskuläre Mortalität 1,03 (0,88–1,20; p<0,73). Die Metaananalyse ergab somit einen Vorteil für die intensive Senkung des LDLCholesterins unter Werte von 2,0 mmol/l und tiefer, ohne, dass ein Ansteigen der nicht-kardiovaskulären Mortalität eingetreten wäre.

Aus der Gesamtheit der verschiedenen klinischen Untersuchungen mit Statinen ergibt sich, dass der klinische Nutzen einer Statintherapie direkt proportional zur Senkung von LDL-Cholesterin ist (Abb. 1). Eine Bestätigung für den Zusammenhang zwischen Senkung von LDL-Cholesterin und der Risikoreduktion für kardiovaskuläre Ereignisse ergibt sich auch aus den Untersuchungen REVERSAL [19] und ASTEROID [20] mit bildgebenden Verfahren (Abb. 2). Diese Untersuchungen deuten daraufhin, dass eine Regression der Plaque erst unterhalb einer LDL-Cholesterinkonzentration von 1,5 mmol/l eintritt. Sie bestätigen damit die Ergebnisse der Sekundärpräventionsstudien (Abb. 1).

Neben LDL-Cholesterin spielt allerdings HDL-Cholesterin ebenfalls eine wichtige Rolle in Bezug auf das kardiovaskuläre Risiko. Eine Post-hoc-Analyse der TNT-Studie hat gezeigt, dass selbst bei sehr tiefem LDL-Cholesterin (unter 1,8 mmol/l) Patienten mit HDL-Cholesterinwerten in der obersten Quintile ein signifikant geringeres Risiko (p <0,03) für kardiovaskuläre Ereignisse hatten, als solche mit tieferem HDL-Cholesterin [21].

Senkung von LDL-Cholesterin und Schlaganfall

Eine Analyse der Beziehung zwischen dem LDL-Cholesterinwert und dem Risiko für Schlaganfall ergibt ähnliche Resultate wie für das Risiko kardiovaskulärer Ereignisse (Abb. 3). Die Metaanalyse von Cannon et al. [14], siehe oben, ergab für den Schlaganfall ähnliche Ergebnisse. Die Reduktion der OR betrug 0,82 (0,71–0,96; p <0,012). Die einzelnen Studien ergaben allerdings nicht immer signifikante Ergebnisse. Nur die Gesamtheit der Studien und die TNT-Studie zeigten einen statistisch signifikanten Vorteil für die intensive LDL-Cholesterinsenkung.

Sicherheit einer intensiven Statintherapie

Statine gelten als sehr sichere Medikamente. Unerwünschte Nebenwirkungen treten in kontrollierten Studien mit einer Frequenz von weniger als 1% auf. Bei höheren Dosierungen werden aber neben der grösseren Wirkung auch vermehrt Nebenwirkungen festgestellt. Im Folgenden sind die unerwünschten Wirkungen verschiedener Statine auf Muskeln, Leber und Niere zusammengefasst (Abb. 4).

Tabelle 3. Änderung des Serum-Kreatinins vom Ausgangswert bis zur letzten Visite in kontrollierten klinischen Studien mit Statinen.

Tabelle 3. Änderung des Serum-Kreatinins vom Ausgangswert bis zur letzten Visite in kontrollierten klinischen Studien mit Statinen.

Die Statine wirken sich grundsätzlich positiv auf die Nierenfunktion, gemessen an der Kreatinin-Konzentration, aus (Tab. 3) [25]. Alle Ausgangswerte und Werte der letzten Visite lagen im Normalbereich, 62–124 μmol/l. Eine Proteinurie wurde in einer kleinen Anzahl von Patienten, die Statine erhielten, festgestellt. Sie ist tubulärer Herkunft, meistens transient, nicht spezifisch für ein bestimmtes Statin und verschwindet oft mit Fortschreiten der Therapie. Sie ist zudem nicht prädiktiv für eine akute oder progressive Nierenerkrankung.