Kardiologie: Quo Vadis? -Die Zukunft der Bildgebung ^†

Abstract

In the first paragraph, characteristics of a future cardiology will be elaborated which has to balance technical progress, health care costs, and expectations of the patients. Current and future paradigms in the health care system are presented. Current medicine still focuses on symptomatic disease states, i.e., it is a management strategy of complications of the disease like treatment of acute myocardial infarction (AMI) and congestive heart failure (CHF) as complications of coronary artery disease (CAD) (red phase in Figure 1). A new management strategy of the disease, i.e., a risk management strategy, will prevent complications of the disease by targeting at earlier stages of disease (orange phase in Figure 1). This new strategy will allow for better outcomes and improved quality of life at lower costs, since treating early reversible disease states will avoid irreversible damage and thus, high follow-up costs. Finally, the ultimate challenge in imaging will be the management of disease development by utilising molecular imaging techniques to understand e.g., the earliest steps in atherogenesis in order to design new “treatments” to prevent disease (green phase in Figure 1). For a reliable risk management strategy to become reality, a better understanding of the disease processes is of paramount importance. It is demonstrated how risk management will work in the setting of CAD. This strategy includes consequent primary and/or secondary prevention and a systematic CAD monitoring to detect any possible failure of prevention, i.e., progression of CAD, in which case the optimum and individually tailored treatment option can be chosen to prevent complications of CAD (like AMI and CHF). To evaluate the effectiveness of the risk management strategy, the outcome of the combined diagnostic and therapeutic efforts will be assessed in registries. In a short paragraph then the immediate expected developments in cardiac imaging are presented which will most likely involve cardiac interventions on malformations, valves, and on arrhythmias. The last paragraph finally deals with molecular imaging as a means for the management of disease development (prevention of disease development). An analysis of the current knowledge in the field of genomics, proteomics, and metabolomics indicates that identification of key molecules and pathways is absolutely crucial to advance the understanding of disease development and to design novel prevention strategies. Biological information of these highly interactive systems requires techniques that can trace events non-invasively in a multi-scalar and multi-spectral way. The imaging modalities of the future are expected to meet these challenges.

Zusammenfassung

Im ersten Abschnitt des Artikels wird versucht, die zukünftigen Anforderungen an eine moderne und verbesserte Kardiologie zu umreissen, die sich im Spannungsfeld bewegen wird zwischen technischem Fortschritt, Kosten im Gesundheitswesen und der Anspruchshaltung der Patienten. Aktuelle und zukünftige Paradigmen im Gesundheitswesen werden erörtert und die daraus erwachsenden Konsequenzen werden näher beleuchtet, vor allem in Bezug auf den kardiologischen Wissenszuwachs, die Diagnostik und das zukünftige Management von Patienten mit koronarer Herzkrankheit (KHK). Während die aktuelle Medizin noch immer auf die Behandlung von Symptomen in einer späten Krankheitsphase fokussiert, also auf dem Management von Krankheitskomplikationen basiert ist, wird sich eine neue Strategie des Risikomanagements auf frühere Krankheitsphasen konzentrieren, um Komplikationen der Krankheit zu vermeiden. Damit können Überleben und Lebensqualität erhöht und Kosten gesenkt werden, da dieses Risikomanagement einsetzt, wenn irreversible Langzeitschäden mit hohen Folgekosten noch vermieden werden können.

Im zweiten Abschnitt wird auf die Bedeutung eines besseren Krankheitsverständnisses eingegangen, welches Voraussetzung für die Umsetzung einer Strategie des Risikomanagements ist. Wie ein Risikomanagement unter Einbezug einer modernen kardialen Bildgebung realisiert werden kann, wird am Beispiel der KHK näher gezeigt. Hier wird das Risiko für Komplikationen der KHK (z.B. für einen Infarkt) mit potentiell irreversiblen Folgeschäden mittels Bildgebung erfasst und bei Bedarf mit geeigneten Therapien interveniert. Deshalb muss diese Strategie eine Krankheitsprogression sicher erfassen können und schliesslich muss sie die Kombination von Diagnostik und Therapie im Fokus haben. Damit wird in Zukunft eine individualisierte Prävention und Überwachung der KHK mit moderner Bildgebung möglich und im Falle ungenügend wirksamer Prävention kann diese Risikomanagement Strategie die ideale Therapie vorschlagen.

In einem kurzen Abschnitt werden dann unmittelbar bevorstehende mögliche Entwicklungen in der bildgebenden Kardiologie aufgezeigt, die vor allem im Bereiche kardialer Interventionen zu erwarten sind. Schliesslich wird als ultimative Herausforderung auf die molekulare Bildgebung eingegangen, die das Ziel einer Prävention der Krankheitsentstehung hat. Eine Analyse des aktuellen Standes des molekularen Verständnisses der kardialen und vaskulären Krankheitsprozesse zeigt, dass Schlüsselmoleküle und -mechanismen charakterisiert werden müssen, was eine nicht-destruktive, multi-skalare und multispektrale Strategie erfordert, die uns moderne bildgebende Methoden erlauben werden.

Schlüsselwörter: Bildgebung; Szintigraphie; Computer-Tomographie; kardiale MagnetResonanz-Tomographie; Positronen-EmissionsTomographie; Echokardiographie; koronare Herzkrankheit; Kosten-Effizienz

Einleitung

«Quo vadis»—wohin wird sich die Kardiologie bewegen—oder—wohin sollen wir sie führen? Da die kardiologische Entwicklung zielgerichtet sein sollte, wird im ersten Abschnitt dieses Artikels versucht, die zukünftigen Anforderungen an eine moderne, verbesserte Kardiologie zu orten und daraus abzuleiten, wie diese Kardiologie der Zukunft erreicht werden kann. Neben einer besseren Diagnostik und Therapie kardialer Erkrankungen werden zweifellos in Zukunft die ökonomischen Rahmenbedingungen zunehmend an Bedeutung gewinnen, woraus wir folgern müssen, dass wir die genannten prioritären Ziele nicht um jeden Preis erreichen können und wollen.

Die aktuelle Medizin des 21. Jahrhunderts fokussiert wie im vorigen Jahrhundert vor allem auf die Behandlung von Krankheiten und deren Symptomen. Die Kardiologie hat damit grosse Erfolge erzielt. So konnte mit dieser Strategie die Todesrate an kardiovaskulären Erkrankungen im Zeitraum von 1980–2000 in den Vereinigten Staaten in der Tat halbiert werden [1]. Doch der Preis dafür war hoch (mitKosten im Gesundheitswesen von zirka 13% des Bruttosozialproduktes der USA im Jahr 2000)—und die prognostizierten Kosten belaufen sich auf zirka 18% für die kommenden Jahre. Dabei zeigt sich, dass die Gesundheitskosten für die letzten Lebenstage besonders hoch sind, in einem Zeitraum also, indem die Krankheitssymptome bzw. die Komplikationen der Erkrankung behandelt werden. Hierzu zeigen Berechnungen der «National Institutes of Health», dass durch frühere Erkennung von Krankheiten und Behandlung dieser Störungen in reversiblen Krankheitsstadien eine enorme Kostenreduktion ermöglicht wird [30]. Dieser Paradigma-Wechsel hin zu Früherkennung und Restitution reversibler Störungen ist in Figure 1 dargestellt, die die Kostenreduktion verdeutlicht, die überdies einhergeht mit längerem Überleben und besserer Lebensqualität. Der exponentielle Kurvenverlauf ist verständlich, ist doch der Aufwand bei akuten schweren Erkrankungen, wie z.B. beim Infarkt hoch, während weiterhin die Wahrscheinlichkeit hoch ist, dass Residuen zurückbleiben, die ihrerseits eine lebenslange teure Therapie nach sich ziehen können (im Falle des Herzinfarktes zum Beispiel für eine Herzinsuffizienzbehandlung). Will man nun nicht mehr nur Symptome und Endstadien von Krankheiten behandeln, sondern funktionelle reversible Krankheitsprozesse beheben, ist ein grundlegendes Verständnis dieser Krankheitsprozesse notwendig. Wie wirkt sich eine funktionelle Störung (z.B. ein Ischämiegebiet) auf die Prognose aus, ist eine Revaskularisation notwendig, und wie wirkt sich eine Behandlung (konservativ vs. interventionell) bei gegebener Ischämie auf die Prognose aus? Heute sind wir betreffend Verständnis der koronaren Herzkrankheit (KHK) doch noch einigermassen limitiert. So erfahren wir immer wieder mit einigem Erstaunen, dass eine aggressive Lipidsenkung die Prognose der Patienten in gleichem Masse verbessern kann wie eine aktive Intervention, bzw. invasive Revaskularisation (AVERT-Studie: Ballon-Dilatation vs. Statin-Therapie) [2]. Nun war in AVERT der Anteil an Interventionen unter Verwendung von Stents sehr gering.

Dennoch—wird dieser Ansatz der Revaskularisation Jahre später erneut geprüft, diesmal mittels Stents, sind wir von neuem überrascht, wenn die konservative Therapie wiederum nicht schlechter wirkt als die Intervention (COURAGE-Trial) [3]. Als Erklärung für diese Ergebnisse scheint unter anderem die Patientenselektion entscheidend zu sein. Wie kann nun für jeden individuellen Patienten die optimale Abklärung und Behandlung gefunden werden? Wie kann das Krankheitsverständnis derart verbessert werden, dass es möglich wird, nicht nur die Symptome dieser Erkrankung zu mildern, sondern vor allem auch das Risiko zu vermindern, dass der Patient schwerwiegende Komplikationen erleidet wie Herztod und nichttödlichen Infarkt mit konsekutiver Herzinsuffizienz? Wie kann man den Wechsel vollziehen vom Symptommanagement zum Risikomanagement für Komplikationen?

Die biologische Information: der Schlüssel zum Risikomanagement

Erfassen des Komplikationsrisikos: warum Symptome nicht genügen

Es ist unbestreitbar, dass der Patient mit einer Risikokonstellation für die Entwicklung einer koronaren Herzkrankheit (KHK) einer Primärprävention zugeführt werden sollte, bzw. bei Patienten mit etablierter KHK eine Sekundärprävention indiziert ist. Leider zeigt die Erfahrung, dass eine Prävention nicht in allen Fällen das Entstehen, bzw. Fortschreiten einer KHK verhindern kann. Es sei hier in Erinnerung gerufen, dass nicht selten die Erstmanifestation einer KHK der Infarkt ist. So weisen nur ca. 20% der Männer eine typische Angina pectoris vor einem Infarkt auf, und 50% der Männer, bzw. 64% der Frauen sind asymptomatisch bis zum Auftreten eines Infarktes [4]. Nach wie vor ist die Letalität des akuten Infarktes hoch. 60% aller kardialen Todesfälle ereigneten sich 2004 (Statistik USA) noch vor Erreichen der Klinik oder noch auf der Notfallstation, bevor eine koronare Intervention eingeleitet werden konnte [5]. Sehr ähnliche Daten sind seit kurzem auch für die Schweiz erhältlich [6]. Diese statistischen Daten belegen eindrücklich, dass das heutige Symptommanagement häufig ungenügend ist und offensichtlich bei einem erheblichen Anteil der Patienten mit Infarkt die zugrunde liegende KHK zu spät oder gar nicht diagnostiziert worden war. Deshalb sollte eine optimale Präventionsstrategie von einer Diagnostik begleitet sein, die KHK-Patienten mit hohem Komplikationsrisiko früh erkennt, so dass gegebenenfalls eine Therapie eingeleitet werden kann, bevor es zu schweren Komplikationen mit zum Teil irreversiblen Schäden kommt (die ihrerseits wiederum hohe Folgekosten verursachen können).

Moderne Bildgebung: Erfassung der Krankheitsprogression und des Risikos für Komplikationen

Die biologische Information, die den individuellen Verlauf der Krankheit erfasst, und somit das Risiko für Komplikationen abschätzen lässt, sollte sicherlich klinische Symptome beinhalten, aber vor allem auch subklinische Parameter longitudinal und deshalb quantitativ erfassen, die z. B. die Herzfunktion betreffen oder die Myokardvitalität und -ischämie. Weiterhin sollte diese Information in grossen Kollektiven erhoben werden, um im Bezug auf Normwerte repräsentativ zu sein und statistische Aussagekraft in Bezug auf die Risikostratifizierung zu erlangen. Diese Daten werden es erlauben, die besten diagnostischen Algorithmen für bestimmte Erkrankungen zu definieren und mit den besten Therapien zu kombinieren [7]. Die Anforderungen an die biologische Information der Zukunft sind in Tabelle 1 dargestellt. Sie gelten auch und vor allem für die «abbildende» biologische Information. Einige Modalitäten erscheinen prädestiniert, viele dieser Bedingungen hervorragend zu erfüllen, andere sind diesbezüglich weniger geeignet (Table 2). Es wird nötig sein, in Zukunft vermehrt vergleichende Studien durchzuführen, da es nicht genügt, lediglich den Nutzen einer Therapie oder einer diagnostischen Modalität zu zeigen. Vielmehr ist die Überlegenheit einer Strategie im Vergleich zu einer anderen bereits bestehenden zu belegen. Für die medikamentösen Therapien ist dies heute bereits Standard (verbesserte Prognose durch Einsatz eines neuen Medikamentes zusätzlich zur State-of-the-art-Therapie). Dies wird in Zukunft auch für den Vergleich verschiedener (kombinierter) Therapieund Diagnostikmodalitäten die Regel sein müssen. Als Beispiel sei eine Studie erwähnt, die immerhin verschiedene diagnostische Modalitäten multizentrisch (18 Zentren) verglichen hat (Punkte 3 und 5 der

Table 1. Die biologische Information—der Trend.

): die MR-IMPACTStudie (Magnetic Resonance Imaging for Myocardial Perfusion Assessment in Coronary artery disease Trial, Figure 2) [8,9]. Dieser gross angelegte Szintigraphie-Magnet-Resonanz-Trial zeigte eine diagnostische Überlegenheit der Herz-MR-Methode im Vergleich zur Szintigraphie in der Detektion der KHK [8,9]. Solche Studienresultate (akquiriert und ausgewertet unter Kontrolle durch offizielle Behörden wie der European Medicines Agency [EMEA] und Food and Drug Administration [FDA]) können dann in den klinischen Alltag integriert werden. Die Wirksamkeit und Kosteneffizienz in der klinischen Routine sollten anschliessend aufgrund von Registern verifiziert werden [7]. Bei Patienten mit erhöhtem Risiko, eine KHK zu entwickeln, oder bei Patienten mit bereits etablierter KHK ist selbstverständlich eine Primär-, bzw. Sekundärprävention durchzuführen. Da Symptome zur Überwachung oft nicht genügen sind neue Diagnostikmodalitäten anzuwenden, um den KHK-Verlauf unter Primäroder Sekundarprävention zu überwachen. Prospektive invasive Studien und nuklearmedizinische Daten in 10 000en von Patienten zeigen das Risiko einer okkludierenden Plaque-Ruptur in Abhängigkeit von Stenosegrad und Ischämie (Figure 3) [10]. Weist das KHK-Monitoring mittels moderner Bildgebung eine Progression nach (z.B. das Auftreten grösserer Ischämieareale) mit entsprechendem Komplikationsrisiko, kann dann zur Vermeidung von Komplikationen therapeutisch eingegriffen werden.

Die KHK als chronische Erkrankung und Implikationen für die Krankheitsüberwachung

In Anbetracht dessen, dass die KHK eine chronische Erkrankung mit undulierendem Verlauf über viele Jahre und Jahrzehnte ist, sollte das Krankheitsmonitoring wiederholt anwendbar sein. Wird sie bei den Risikopatienten unter Primärprävention eingesetzt, mit einem erheblichen Anteil an (noch) nicht erkrankten Patienten, ist es umso wichtiger, dass die Diagnostik selbst den Patienten keinem übermässigen Nebenwirkungsrisiko aussetzt (s. u.). Somit sind Kennzeichen einer idealen Diagnostik im Rahmen des KHK-Monitorings: (1.) Verlässlichkeit der diagnostischen Untersuchung, (2.) Sicherheit und Repetierbarkeit der Untersuchung, (3.) niedrige Kosten, und (4.) Komfort (

Table 2. Diagnostische Tests zur Detektion der Koronaren Herzkrankheit im Vergleich mit dem «Idealen Test». (Reproduced from [10]: Expert Rev. Future Cardiology. 2 (5), 555–566 (2006) with permission of Expert Reviews Ltd., London, UK.)

).

Die Erfassung des Langzeitverlaufes der KHK scheint hier von ganz besonderer Bedeutung zu sein, da uns insbesondere longitudinale Studien wie AVERT [2] oder COURAGE [3] einen grossen Wissenszuwachs gebracht haben. Dieser Aspekt stellt aber auch besondere Anforderungen an die Repetierbarkeit der Diagnostik in Bezug auf Sicherheit (kurzund langfristig) und ebenfalls in Bezug auf die Quantifizierbarkeit der erhobenen Daten, um einen Vergleich über die Zeit zu ermöglichen. Die Quantifizierung erfordert eine Standardisierung der Datenakquisition, und die grossen Patientenzahlen in den longitudinalen Daten benötigen idealerweise eine automatische Bildanalyse. In diesem Punkt dürften tomographische bildgebende Verfahren wie Computer-Tomographie (CT) und Magnet-Resonanz (MR) einen Vorteil aufweisen. Bezüglich Repetierbarkeit ist zu bedenken, dass die Strahlenbelastung bei einer MehrzeilenCT-Koronarangiographie im Bereiche von 10–15 mSv [10] liegt und zu einer Karzinomrate von ca. 1 Karzinom/750 MZCT-Untersuchungen bei Männern und 1 Karzinom/670 MZCT-Untersuchungen bei Frauen führt [12,13]. Berücksichtigt man die Zahlen der Studie von Ford und Mitarbeitern [1], so wiesen im Jahr 2000 ca. 12 Mio. Patienten in den USA eine KHK auf, würde bei diesen Patienten eine MZCT-Diagnostik einmalig angewendet (mit 15 mSv Exposition) [10], ergäbe sich eine Zunahme der Krebsmorbidität in dieser Patientengruppe von 4,5% (d.h. zusätzliche 15 000 Karzinome zu den 350 000 kardiovaskulären Todesfällen). Dabei wies die Studie von Ford eine Todesfallreduktion in dieser Population durch interventionelle Revaskularisationen von 4,7% aus, oder mit anderen Worten, eine unkritische Diagnostik könnte potentiell den Nutzen der gesamten Revaskularisationen zunichte machen. Würden die MZCT-Untersuchungen während des Beobachtungszeitraums der Studie von 20 Jahren repetitiv angewendet, würde die Karzinomrate entsprechend ansteigen (z.B. eine MZCT-Untersuchung alle 5 Jahre ergäbe zusätzliche 60 000 Karzinome).

Zukünftige Entwicklungen in der nichtinvasiven Koronarangiographie

Die technische Entwicklung im Bereiche der MDCT-Technik wird versuchen, die Strahlenbelastung zu erniedrigen. Aktuelle Multizenter-CT-Studien weisen jedoch unvermindert Strahlendosen von 10–15 mSv auf (Core64: 13,8 ± 1,2 mSv für Männer, 15,2 ± 2,4 mSv für Frauen, 9 Zentren, 23% der Patienten nicht auswertbar wegen Verkalkungen) [14]. Da sich einerseits die Strahlendosis und das Signalzu-Rausch-Verhältnis invers verhalten und andererseits kürzere Strahlungsintervalle die Flexibilität in der Bildrekonstruktion einschränken, wird es in Zukunft auch darum gehen, das optimale Verhältnis zwischen erwünschter Bildqualität und vertretbarer Strahlendosis zu finden.

Die Koronarangiographie mittels MRTechnik ist aktuell nicht für die klinische Anwendung in der KHK-Diagnostik zu empfehlen [15]. Hier ist nicht das Signal-zuRausch-Verhältnis das Problem, sondern die imperfekte Korrektur der Atembewegung, wie sie gegenwärtig durch die Bewegungsanalyse des rechten Zwerchfells durchgeführt wird. Eine Bewegungsanalyse des Herzens selber könnte in Zukunft eine hochaufgelöste und klinisch anwendbare MR-Koronarangiographie ermöglichen.

Herzfrequenz-Variabilität und insbesondere Vorhofflimmern stellen nach wie vor Probleme für die nichtinvasive Koronarangiographie dar (MR und MDCT). Dies ist theoretisch kein Problem bei der Herz-MR-Perfusionsdiagnostik, da hier Einzelbildern erzeugt werden (real-time approach).

In Zukunft werden sicherlich vermehrt verschiedene diagnostische Verfahren direkt miteinander in Studien verglichen werden [7], und letztendlich werden in weiterer Zukunft verschiedene Diagnostik-Therapie-Kombinationen bezüglich Prognose, Lebensqualität, Nebenwirkungen, Folgeschäden und Kosten in grossen multizentrischen Studien evaluiert werden müssen.

Risikomanagement: die Kombination aus Diagnostik und Therapie

Aus Patientensicht ist das Resultat des Risikomanagements entscheidend. Das heisst, dass Komplikationen wie kardialer Tod oder Myokardinfarkt mit entsprechend eingeschränkter Lebenserwartung und Lebensqualität verhindert werden sollten, und dies mit vertretbaren Kosten. Ungeachtet der Tatsache, dass perkutane Koronarinterventionen nun schon seit 30 Jahren mit stetig verbesserter Technik durchgeführt werden, überraschen uns «negative» Resultate wie z. B. jene des COURAGE-Trials [3]. Hier betrugen die Komplikationsraten 11,1% für den konservativen Medikamentenarm und 8,7% für deninterventionellen Arm (kein signifikanter Unterschied). Figure 3, zusammengestellt aus invasiven prospektiven Studien aus der prä-interventionellen Ära, zeigt den Spontanverlauf der KHK mit einer Komplikationsrate von ca. 8%/Jahr für 70%-Stenosen, welche dann ansteigt auf ca. 15%/Jahr für 80%-Stenosen [16,17,18,19]. Würde die interventionelle Technik des COURAGE-Trials auf 70%-Stenosen angewendet, läge die Komplikationsrate von 8,7% nahe beim Spontanverlauf (und eine Überlegenheit gegenüber dem konservativen Medikamentenregime wäre nicht zu erwarten). Würde die Technik hingegen auf 80%Stenosen angewendet, würde dies die Komplikationsrate von 15%/Jahr beinahe halbieren (es sei erwähnt, dass selbstverständlich die Komplikationsrate perkutaner Interventionen in hohem Masse abhängig ist von der Stenosenmorphologie, dem Referenzdurchmesser des behandelten Gefässes und dem Risikoprofil des Patienten. Die Überlegungen sind hier exemplarisch anhand des Stenosegrades vereinfacht dargestellt). Würden medikamentenbeschichtete Stents den COURAGE-Trial positiv beenden? Mit Komplikationsraten um 4%/Jahr [20] für diese Stents ist klar, dass diese Stents angewendet in 60%-Stenosen kaum erfolgreich sein würden, da hier der Spontanverlauf nur 2,5% Komplikationen pro Jahr erwarten lässt. Hingegen könnten beschichtete Stents sehr wohl vorteilhaft sein bei >80%igen Stenosen (mit einer Spontankomplikationsrate von >15%/Jahr). Diese Betrachtungen verdeutlichen, dass eine Selektion der Therapieoptionen unter der Berücksichtigung des individuellen Risikos getroffen werden muss—oder mit anderen Worten, die Patientenselektion ist entscheidend und die Diagnostik-Therapie-Kombination ist massgebend für den Erfolg. Es sei hier darauf hingewiesen, dass im COURAGE-Trial nur gerade bei 37% der Patienten ein pharmakologischer bildgebender Ischämienachweis durchgeführt worden war. Der COURAGE-Trial kann hier sicherlich als «Mutmacher» verstanden werden, in Zukunft diese komplexen, aber wichtigen Zusammenhänge vermehrt mit grossen, d.h. repräsentativen longitudinalen Multizenter-Studien anzugehen. Solche Studien über das optimale KHK-Management sollten auf einer differenzierten Risikostratifizierung durch geeignete Diagnostik beruhen (s. Kriterien Table 1) und kombiniert werden mit verschiedenen therapeutischen Strategien, um die besten Abklärungsund Therapie-Kombination für die verschiedenen Risikogruppen zu definieren.

Die kardiale Bildgebung—kurzfristige Entwicklung

Während die Umsetzung obiger Gedanken einer mittelfristigen Entwicklung entsprechen dürfte, sind auch einige Anwendungen der Bildgebung zu erwarten, die schon sehr bald Eingang in die Routine finden dürften. Hier ist vor allem an die Integration der Bildgebung in die interventionelle Kardiologie zu denken [21]. Rasante Fortschritte in der interventionellen Kardiologie sind für die nächsten Jahre zu erwarten auf dem Gebiete der Klappenvitien und im Bereiche der elektrophysiologischen Behandlungen. Diese Interventionen profitieren erheblich von einer exakten dreidimensionalen Darstellung der Herzstrukturen, und dies vor allem, wenn diese Informationen mit funktionellen Messungen (vor und nach dem Eingriff) kombiniert werden. Die Bedienerfreundlichkeit bildgebender Systeme wird zusehends verbessert werden und MR-kompatible Materialien sind in Entwicklung ebenso wie MR-kompatible elektronische Geräte (Schrittmacher, ICD) [22]. Bereits heute können beispielsweise dreidimensionale Datensätze der Vorhofsanatomie mit dem invasiven elektrophysiologischen Mapping fusioniert werden und damit die Zielgebiete der Interventionen mit exzellentem räumlichem Auflösungsvermögen für die Operateure dargestellt werden (Figure 4).

Das molekulare «Imaging»—die grosse Herausforderung

Als ultimatives Ziel in der Kardiologie wäre eine Beeinflussung der Krankheitsentstehung zu nennen. Also eine Verzögerung oder gar Verhinderung der Entstehung z. B. der Arteriosklerose. Gemäss Figure 1 wären damit auch zusätzliche Kosteneinsparungen möglich und insbesondere könnte eine optimale Lebensqualität erreicht werden. Es werden grosse Hoffnungen in die molekulare Forschung gesetzt, das menschliche Genom konnte entschlüsselt werden und fast täglich werden neue «Targets» und «Signaling Pathways» gefunden, die bei der Arterioskleroseentstehung eine Rolle spielen. Grosse epidemiologische Studien konnten verschiedene genetische Profile mit dem Risiko für das Auftreten eines Infarktes in Zusammenhang bringen [23,24]. Bildgebende Verfahren erlauben zum Beispiel Einblicke in das Migrationsverhalten von Vorläuferzellen im Myokard [25]. Trotz all dieser Einsichten auf molekularer Ebene, sind daraus abgeleitete klinische Interventionsstudien nicht immer erfolgreich. Wo liegen die Hauptprobleme in der Anwendung des «molekularen Wissens» im Rahmen klinischer Studien? Die biologischen Systeme auf molekularer und zellulärer Ebene sind durch eine sehr hohe Komplexizität gekennzeichnet, indem die verschiedensten «Targets» und «Pathways» räumlich und zeitlich in unterschiedlichstem Masse miteinander in Interaktion treten. Welches sind nun Schlüsselmoleküle und Schlüsselmechanismen und welches sind «Bystander», die nur in seltenen, spezifischen Situationen eine Rolle spielen? Unter welchen Bedingungen interagieren übergeordnete Schlüsselmoleküle und Schlüsselmechanismen miteinander und in welchem Ausmass? Wie «transformieren» sich molekulare Strukturen und Mechanismen in die makroskopische Dimension, in der wir heute Krankheiten erkennen (Genotyp-Phänotyp-Korrelation)? Weshalb führen gewisse Genmutationen in einem Individuum zu einer schweren Erkrankung, in einem anderen nicht? Die Instrumente, die solche komplexen biologischen Systeme entschlüsseln können, müssen biologische Information räumlich und zeitlich präzise und spezifisch erfassen, ohne diese Systeme gleichzeitig zu zerstören (

Table 3. Genome, Proteome und die Forschungsinstrumente.

).

Weiterhin müssen diese Instrumente biologische Information über alle Skalen vom Molekül bis zum Gesamtorganismus abbilden. Als ein Instrument mit diesen Eigenschaften ist die Bildgebung anzusprechen: sie definiert biologische Information in Raum und Zeit über alle physikalischen Skalen. Um die biologischen Systeme besser zu verstehen, muss die Bildgebung nicht nur multi-skalar sein, sondern idealerweise auch multi-spektral, das heisst, dass verschiedene Arten der strukturellen und funktionellen Information in vivo akquiriert und quantifiziert werden müssen. Ein Beispiel für die Gefäss-(Patho-)physiologie und -anatomie ist hierfür in Figure 5 gegeben. Neueste Bildgebungsverfahren können heute auch komplexe intrazelluläre Ereignisse in vivo nachweisen im Sinne eines intrazellulären, multi-spektralen Ansatzes (Figure 6). Im Falle der Ischämie können komplexe Stoffwechselwege und verschiedene Metabolite mit hoher räumlicher und zeitlicher Auflösung dargestellt werden, und dies repetitiv und in vivo. Damit konnte zum Beispiel die Adaptation des Metabolismus an Ischämiebedingungen in seriellen Messungen untersucht werden und die Hypothese eines «metabolic memory» für den komplexen intrazellulären Energiestoffwechsel nach Ischämie im Tiermodell verifiziert werden [26]. Die Kombination verschiedener Imaging-Modali-täten im Rahmen eines multi-skalaren und multi-spektralen Ansatzes dürfte für das Verstehen der molekularen und zellulären Zusammenhänge in Zukunft von entscheidender Bedeutung sein.

Schlussfolgerungen

Die Kardiologie der Zukunft wird sich im Spannungsfeld zwischen technischem Fortschritt, Kosten und Anspruchshaltung der Patienten entwickeln. Die gegenwärtige symptomorientierte Strategie war erfolgreich, aber auch mit hohen Kosten verbunden. Ein Paradigma-Wechsel hin zum Risikomanagement der Erkrankung kann Lebenserwartung und Lebensqualität verbessern bei tieferen Kosten. Bei der KHK beispielsweise beinhaltet das Risikomanagement eine konsequente Prävention, begleitet von einer Früherkennung einer Progression, damit Patienten mit hohem Risiko für Komplikationen entsprechend behandelt werden können. Durch Verhindern von Komplikationen wie zum Beispiel des Herzinfarktes bei der KHK können irreversible Folgeschäden vermieden und entsprechende Folgekosten vermindert werden. Damit zielt das Risikomanagement auf eine Therapie der frühen reversiblen Krankheitsstadien, um die Lebensqualität zu erhalten bei geringeren Kosten. Studien, die die Kombination von Diagnostik und Therapie evaluieren, werden die besten Algorhitmen für ein individuelles Risikomanagement aufzeigen.

In unmittelbarer Zukunft sind wesentliche Verbesserungen in der bildgebenden Diagnostik zu erwarten, die vor allem in der interventionellen Kardiologie zu neuen Behandlungen führen werden. Die ultimative Herausforderung liegt in einem verbesserten Verständnis der molekularen Krankheitsprozesse mit dem Ziel der Verhinderung oder Verzögerung der Krankheitsentstehung. Hier gilt es vor allem, die Schlüsselprozesse in dem hochkomplexen biologischen System zu identifizieren. Eine nichtinvasive, multi-skalare und multispektrale Bildgebung kann hier zum zentralen Instrument werden.