L’Hypertension Artérielle chez la Femme

Summary

Hypertension in women Although there are known differences between women and men in frequency and severity of hypertension, few studies have been designed to evaluate efficacy and side effects of anti-hypertensive therapy in women specifically. Women are inadequately represented in clinical research and even when they are included in clinical studies, gender analysis is too rarely reported. Further studies With a gender specific approach appear to be warranted, in order to establish guidelines for the treatment of hypertensive women. In this paper, our purpose is to review what is really known in hypertension in women and which information is available on gender-related differences in physiology and treatment of hypertension, blood pressure variations in normal menstrual cycle, menopause, and the influence of contraceptive pills and hormone-replacement therapy on blood pressure. Pregnancy-induced and -related hypertension is not included in this paper.

Résumé

Malgré des différences quant à la fréquence et la sévérité de l’hypertension artérielle entre les hommes et les femmes, peu d’études ont évalué l’efficacité et les effets secondaires des traitements anti-hypertenseurs spécifiquement en fonction du sexe des patients. Les femmes sont sous-représentées en recherche clinique et l’analyse selon le genre masculin ou féminin n’est le plus souvent pas exprimée; ainsi, il n’y a actuellement pas de recommandations spécifiques pour les femmes concernant la prise en charge et le traitement de l’hypertension artérielle. Dans cet article, nous nous proposons de faire le point sur ce que l’on sait et sur ce qui reste à élucider dans le domaine de l’hypertension artérielle chez la femme, comme variations de la pression artérielle au cours du cycle menstruel normal et de la ménopause, effet des contraceptifs oraux et du traitement hormonal de substitution sur la pression artérielle. Les problèmes associés à l’HTA au cours de la grossesse ne seront pas abordés ici.

Introduction

Les maladies cardio-vasculaires sont la principale cause de mortalité et de morbidité chez la femme dans les pays industrialisés. La mortalité par maladie cardio-vasculaire chez la femme est deux fois plus fréquente que celle imputable aux cancers de toute origine, et quatre fois plus fréquente que les décès dus aux cancers du sein. L’un parmi les principaux facteurs de risque pour développer une maladie cardio-vasculaire est l’hypertension artérielle (HTA), dont l’importance est particulière chez la femme, car son incidence augmente progressivement avec l’âge et les femmes forment la part grandissante de la population âgée. Les résultats de l’étude NHANES III (Third National Health and Nutrition Examination Survey) [1,2] ont montré cependant que la mortalité par infarctus du myocarde et attaques cérébrales ne fléchit plus autant qu’elle ne l’a fait ces 25 dernières années, et que le nombre de patientes et patients hypertendus avec une pression artérielle dite contrôlée (440/90 mm Hg) n’est que de 24%. En fait, si la tendance à l’amélioration du contrôle tensionnel constatée dans les années 1991–1994 s’était poursuivie, 31% des patients devraient avoir une pression artérielle contrôlée; les objectifs sont donc loin d’être atteints. Comme 40% des atteintes coronariennes sont fatales pour les femmes, et que 67% des morts subites chez la femme frappent sans histoire connue de coronaropathie, une prévention primaire et secondaire vigoureuse doit être appliquée. Il y a très peu d’études qui analysent les mécanismes pathogéniques fondamentaux, les différences de réponse au traitement anti-hypertenseur séparément pour l’homme et la femme. Ce désintérêt est basé sur la croyance erronée que l’athérosclérose est moins prévalante et plus bénigne chez la femme. Les recommandations (guidelines) sur le traitement de l’HTA sont les mêmes chez la femme et l’homme sans distinction, alors que les femmes ont été largement exclues des études cliniques, par crainte, entre autres, d’une grossesse au cours d’un traitement pharmacologique. Lorsque les femmes sont représentées dans les essais cliniques, l’analyse séparée en fonction du sexe est le plus souvent omise [3,4].

Quelques données épidémiologiques

Bien que la prévalence de l’HTA soit plus forte chez l’homme que chez la femme au cours des premières décennies de la vie, elle devient plus fréquente chez la femme dès l’âge de 45–50 ans. L’HTA touche 70% des femmes âgées de plus de 65 ans dans les pays industrialisés. Alors que la pression artérielle systolique culmine pour l’homme vers 60 ans, elle continue d’augmenter chez la femme au-delà de 80 ans, si bien que la prévalence de l’HTA systolique est plus élevée chez la femme que chez l’homme âgé.

L’influence du cycle menstruel normal sur la pression artérielle

Pour la plupart des auteurs, la pression artérielle ne varie pas significativement au cours des différentes phases folliculaire, ovulatoire et lutéale du cycle menstruel normal [5], malgré la diminution de la viscosité et du volume sanguins induite par les menstruations et les variations des taux d’œstrogènes endogènes. Le bilan ou la recherche clinique peuvent donc se faire indépendamment de la phase du cycle. La variation des apports en sodium sur une durée d’une semaine (régime hyposodé à 40 mmol/jour de sodium, et hypersodé à 250 mmol/jour), ne modifie pas non plus la pression artérielle mesurée ambulatoirement par un appareil automatique, au cours des 2 phases folliculaire et lutéale du cycle menstruel normal, (observation personnelle chez 20 patientes ne prenant pas de contraceptifs oraux).

Les contraceptifs oraux augmentent la pression artérielle ambulatoire

L’effet des contraceptifs oraux (CO) sur la pression artérielle et les lipides sanguins diffère de celui du traitement hormonal de substitution (œstrogènes naturels). En 1967 déjà, Laragh avait décrit un abaissement tensionnel à l’arrêt d’une contraception orale chez 11 femmes hypertendues [6]. Plus récemment, la prise de CO faiblement dosés par des femmes normotendues, a entraîné une augmentation de la pression artérielle moyenne de 10 mm Hg, comparé à des femmes n’en prenant pas. Cet effet n’est apparent que si l’on enregistre la pression artérielle ambulatoirement, les valeurs tensionnelles au cabinet, après repos, étant identiques pour les femmes sous CO et sans CO. La vasoréactivité est sans doute plus marquée lors de la déambulation chez les femmes sous CO. Au total, la pression artérielle va s’élever modérément (de 2 à 4 mm Hg) chez toutes les femmes prenant des CO, tout en restant dans des valeurs normales le plus souvent. Ainsi des effets subtils, à long terme, découlant d’élévations modestes, mais soutenues, de la pression artérielle sur la morbidité cardio-vasculaire ne peuvent être ignorés. Les CO entraînent une hypertension chez 4–5% des femmes normotendues, et aggravent une hypertension préexistante chez 9–16% des patientes [7], par altérations de la fonction endothéliale et activation du système rénine-angiotensine (

Table 1. Mécanismes d’augmentation de la pression artérielle par les contraceptifs oraux.

changements hémodynamiques	augmentation du poids corporel, du volume plasmatique, de la rétention sodique et du débit cardiaque
système rénine-angiotensine	↑ activité de la rénine totale et de l’angiotensinogène
	augmentation de la résistance à l’insuline

). En général, l’ascension des valeurs de pression artérielle survient au cours des 6 premiers mois de traitement, et l’hypertension le cas échéant se corrige dans les 12 mois qui suivent l’arrêt du traitement.

L’effet de la ménopause sur la pression artérielle

Les affections cardio-vasculaires sont rares chez la femme pré-ménopausée (<50 ans), pour ensuite augmenter et rejoindre le taux masculin vers la 6e décade. Après la ménopause, davantage de femmes que d’hommes vont développer une HTA. Comme la ménopause est marquée par la perte de production des œstrogènes endogènes, on pense généralement que ce sont ces hormones qui confèrent cette protection pré-ménopausique. L’analyse de l’effet direct de la ménopause sur la pression artérielle se heurte à des facteurs de confusion, tels vieillissement, index de masse corporelle, classe socio-économique, tabagisme, diminution de l’activité physique, etc. Pour certains auteurs la ménopause entraînerait une ascension plus rapide des valeurs tensionnelles que le simple effet du vieillissement [8]. Posner a lui aussi conclu des données de Framingham que la pression artérielle systolique est plus élevée en post-ménopause qu’avant la ménopause [9]. Récemment, il a été montré prospectivement sur 2 ans et demi que la pression artérielle n’augmentait pas significativement de la préà la post-ménopause, et que le traitement hormonal de substitution ne modifiait pas non plus significativement ce paramètre [10], (

Table 2. Changements de la pression artérielle chez des femmes ménopausées et pré-méno-pausées (n = 65). Moyenne ± SEM. Tiré de: Mathews et al., N Engl J Med 1989; 321:641-6 [10].

		systolique	diastolique
valeurs au départ (mm Hg)	ménopause	110,8 (1,7)	73,1 (0,9)
	pré-ménopause	106,4 (1,3)	71,4 (0,9)
changements après 2 ans et demi de suivi	ménopause	0,3 (1,2)	1,5 (0,8)
	pré-ménopause	2,4 (1,0)	0,6 (0,7)

and

Table 3. Changements de la pression artérielle chez des femmes sous traitement hormonal de substitution et chez des contrôles pré-ménopausées (n = 31). Moyenne ± SEM. Tiré de: Mathews et al., N Engl J Med 1989;321: 641-6 [10].

		systolique	diastolique
valeurs au départ (mm Hg)	hormonothérapie	106,9 (1,7)	70,3 (1,5)
	pré-ménopause	110,7 (1,6)	73,8 (1,2)
changements après 2 ans et demi de suivi	hormonothérapie	1,4 (2,0)	2,2 (1,3)
	pré-ménopause	-0,7 (1,5)	-0,4 (1,0)

). Un effet de la ménopause indépendant de l’âge sur la pression artérielle reste donc un motif d’interrogation.

Effets du traitement hormonal de substitution sur la pression artérielle

Chez des femmes normotendues ou hypertendues recevant des œstrogènes naturels, la pression artérielle diminue un peu, ou ne change pas. Chez 5% des femmes, une élévation idiosynchrasique de la pression artérielle est observée en cas de prise d’œstrogènes équins conjugués. L’étude PEPI a évalué prospectivement l’impact d’une hormonothérapie de substitution sur la pression artérielle (et d’autres facteurs de risque cardio-vasculaires), chez 875 femmes post-ménopausées normotendues. Le traitement comportait des œstrogènes équins conjugués, combinés ou non à un progestatif, versus un placebo. Après 3 ans de suivi, on note une augmentation non significative de la pression artérielle, une augmentation du HDL-cholestérol et une réduction des LDL. Ces résultats confirment que les œstrogènes modifient favorablement le profil lipidique sans changer notablement la pression artérielle, et que l’ajout de progestatifs ne modifie pas cet avantage [11]. Les données sont moindres pour les femmes hypertendues. L’abaissement tensionnel est rapporté chez des femmes hypertendues traitées par estradiol-17β sur une courte durée. Le consensus actuel est donc d’autoriser la prescription d’un traitement hormonal de substitution chez une femme hypertendue, mais un suivi attentif de ce paramètre est de rigueur.

Le traitement œstrogénique post-ménopausique diminue le risque cardio-vasculaire

Le risque cardio-vasculaire augmente drama-tiquement chez les femmes d’âge moyen, sans qu’il soit possible de l’attribuer formellement à la ménopause, ou à d’autres facteurs tels l’âge, la prise pondérale, le tabagisme, etc. Bien qu’il subsiste des inconnues sur les effets du traitement hormonal de substitution sur l’état de santé en général, à l’évidence ce type de traitement permet de réduire le risque de coronaro-pathie (de 44%), selon une méta-analyse récente de 31 études [12]. La cardioprotection offerte par le traitement œstrogénique de substitution est attribuée à des effets favorables sur le métabolisme lipidique et la function endothéliale, et à l’inhibition de la proliferation musculaire lisse et l’effet sur la vasomotricité (

Table 4. Effets cardioprotecteurs des œstrogènes.

). Il existe des récepteurs pour les pœstrogènes tant sur les cellules endothéliales humaines que les cellules musculaires lisses. Des études angiographiques ont démontré que l’athérogenèse est diminuée chez les femmes substituées par rapport à celles qui ne le sont pas, bien que la régression de lésions préexistantes n’ait pas été démontrée.

Evaluation de l’atteinte des organes cibles

Chez l’homme, l’hypertension diurne mesurée par enregistrement ambulatoire de la pression artérielle de 12 heures est corrélée à l’augmentation de la masse ventriculaire gauche [13,14]. A l’inverse, la mesure de la pression artérielle sur tout le nycthémère est nécessaire pour prédire l’augmentation de la masse ventriculaire gauche chez la femme. En d’autres termes, les femmes qui ont un rythme circadien conservé avec baisse physiologique de la pression la nuit ont une masse ventriculaire plus faible que les femmes hypertendues qui n’ont pas cet abaissement nocturne. Il faut donc de préférence enregistrer ambulatoirement la pression artérielle sur 24 heures chez les sujets de sexe féminin pour analyser le cycle nycthéméral. Un autre argument favorisant ce type d’approche est que «I’HTA de cabinet», (valeurs de pression artérielle élevées chez le médecin et normales au domicile) est plus fréquente chez la femme, ce qui peut expliquer que pour un même niveau de pression artérielle mesurée en milieu clinique par rapport aux hommes, les femmes ont une mortalité cardiovasculaire plus basse et moins d’hypertrophie cardiaque [15].

Traitement non pharmacologique

Les mesures hygiénico-diététiques sont considérées comme le traitement de première intention en cas d’HTA de stade I chez la femme, bien qu’aucune analyse séparée pour les femmes ne soit disponible (

Table 5. Traitement non pharmacologique de l’HTA.

mesure	commentaires
réduction pondérale	la moitié des malades hypertendues ont une surcharge pondérale
	les sujets obèses ont une résistance à l’insuline majorant l’HTA
	une réduction de 3 kg diminue la pression artérielle de 7,5/4,5 mm Hg, ce qui peut normaliser une HTA de stade I
	les femmes ont plus de difficulté à perdre du poids que les hommes
	les femmes sont davantage sensibles au sodium que les hommes
↓ apports sodés	prévention ostéoporose
↑ activité physique	↓ taux diabète
	↓ mortalité
	facilite le contrôle pondéral
↓ alcool	éthanol >15g/j⇒ ↑ pression artérielle

).

Quelques données sur l’intervention pharmacologique: En cas d’HTA sévère [2], le traitement pharmacologique de l’HTA ne se discute pas, tant chez la femme que chez l’homme. Le bénéfice du traitement pharmacologique a été mis en doute cependant, en cas d’HTA modérée (stade I-II), chez la femme. Certaines études ont dévoilé une augmentation de la mortalité chez les femmes blanches hypertendues traitées, par rapport aux femmes noires et aux hommes, qui eux tiraient avantage du traitement pharmacologique. Ces conclusions relèvent cependant d’études au faible pouvoir statistique pour détecter un effet net sur la mortalité [16]. Une méta-analyse totalisant 37000 patients dont 47% de femmes a évalué le traitement pharmacologique de l’HTA modérée sur 3–6 ans. Une réduction moyenne de la pression artérielle diastolique de 6 mm Hg a fait baisser la mortalité des affections cardio-vasculaires de 21%, des accidents vasculaires cérébraux de 42% et de coronaropathie de 16% [16].

La relation entre taux de lipides sanguins et cardiopathie ischémique est différente pour les hommes et les femmes: le HDL-cholestérol semble être le plus fort index prédicateur de coronaropathie chez la femme, quel que soit le niveau de cholestérol total. Or les diurétiques et les P-bloquants augmentent le cholestérol total et abaissent le HDL-cholestérol. L’information concernant l’effet des traitements antihypertenseurs sur les lipides chez les femmes est parcimonieuse, et varie selon que la femme soit ménopausée ou non. Il semble de façon surprenante, que davantage de femmes que d’hommes reçoivent un traitement médical anti-hypertenseur dans tous les groupes d’âge (selon les auteurs, les femmes ne travaillant pas, ont davantage de temps pour aller voir leur médecin [!], et ainsi détecter et traiter leur HTA) [17].

La physiologie et les mécanismes neurologiques gouvernant la sphère sexuelle sont les mêmes chez la femme que chez l’homme. Il est donc raisonnable de penser que les médicaments entraînant une dysfonction sexuelle chez l’homme touchent aussi la femme. A nouveau, il y a très peu de données sur la fréquence de troubles sexuels chez les femmes hypertendues traitées, car les questions appropriées sont rarement posées. Se basant sur les données de l’étude TOHMS, il semble que le taux de dysfonction sexuelle chez les femmes soit bas (8–10%), et ne diffère pas selon le type de drogues utilisé. Il est possible qu’une gêne à détailler ce type de problèmes à des hommes médecins (dans cette étude) sous-estime ce chiffre [18].

Les données sur les effets métaboliques des thiazides sur l’os sont parfois contradictoires, et souvent émanent d’études rétrospectives. L’administration au long terme de thiazides permet cependant de réduire les pertes urinaires de calcium. Une protection contre les fractures de hanche n’est apparente qu’après 6 ans de traitement, et n’est pas observée lorsque les thiazides sont administrés combinés à d’autres médicaments, c’est-à-dire à moindre dose. Une méta-analyse récente confirme que les thiazidiques permettent de diminuer les fractures à des degrés variables selon le site osseux chez les hommes et les femmes [19].

Une interaction entre traitement anti-hypertenseur d’une part, et œstrogènes d’autre part est probable, mais l’implication clinique n’en est pas encore connue (

Table 6. Interaction du traitement pharmacologique de l’HTA avec les œstrogènes.

). Chez le rat, les œstroprogestatifs exercent une régulation sur l’adrénorécepteur, atténuant la formation d’AMP cyclique intracellulaire après stimulation P-adrénergique. Des études expérimentales chez l’animal décrivent aussi une intéressante interaction entre le système rénineangiotensine-aldostérone et les œstrogènes; le groupe de Seltzer a montré que l’ovariectomie chez le rat se soldait d’une augmentation de l’activité de l’enzyme de conversion de l’angiotensine, et d’une augmentation du nombre de ses récepteurs, induisant une vasoconstriction. La diminution des œstrogènes endogènes due à l’âge pourrait favoriser l’hypertension par ce mécanisme. De plus, ces effets sont réversibles après œstrogénothérapie. Bien que les œstrogènes aient un effet inhibiteur direct sur le flux calcique, l’importance de cette découverte n’est pas claire et ne semble pas ajouter à l’antagonisme des canaux calciques pharmacologiquement induit par les bloqueurs des canaux calciques.

Au total, comme chez l’homme, le traitement pharmacologique de l’HTA doit être taillé «sur mesure» dans les 5 groupes pharmacologiques, en fonction des symptômes spécifiques, des contre-indications relatives, des effets secondaires et des co-morbidités. Une approche rigide «stepped care» n’est plus de mise, remplacée par une approche individualisée.

Conclusion

L’HTA et ses répercussions cardio-vasculaires sont un problème de santé publique majeur chez la femme. Actuellement pourtant, il n’y a pas de recommandations spécifiques sur le traitement anti-hypertenseur de la femme, bien que le peu d’études disponibles suggere que le sexe, la race, l’âge influencent significativement l’histoire naturelle de I’HTA et sa réponse au traitement. Ainsi, alors que le bénéfice du traitement anti-hypertenseur est vérifié pour prévenir les accidents vasculaires en cas d’HTA sévere, il est moins franc en cas d’HTA modérée chez la femme blanche, qui paradoxalement, regoit plus souvent un traitement pharmacologique que l’homme. Les mécanismes pathophysiologiques de I’HTA essentielle chez la femme sont peut-étre encore davantage hétérogenes que chez l’homme, par le caractère cyclique de la production des hormones féminines lors du cycle menstruel, de la ménopause, et aussi de la grossesse. Le consensus actuel est de privilégier le traitement non pharmacologique en cas d’HTA modérée, en l’absence d’atteinte des organes cibles. Après la ménopause, comme la prévalence de l’ostéoporose est élevée, l’effet bénéfique des diurétiques thiazidiques sur la prévention de la perte minérale osseuse et des fractures de hanche en favorise la prescription pour certains auteurs. Enfin, une HTA préexistante ne contre-indique en aucun cas la prescription d’une substitution hormonale la ménopause, mais fera toujours l’objet cependant d’un suivi méticuleux.