Definition, Diagnose und Management der Parkinson-Demenz: Empfehlungen der Swiss Parkinson’s Disease Dementia Study Group

Simple Summary

Bassetti CL, Fuhr P, Monsch A, Baronti F, Burkhard P, Conti F, Kaelin-Lang A, Schnider A, Tettenborn B,Vingerhoets F,Waldvogel D. [Definition, diagnosis and management of dementia in Parkinson’s disease: recommendations of the Swiss Parkinson’s Disease Dementia Study Group.] Schweiz Arch Neurol Psychiatr. 2007;158:155–65. Dementia occurs in about 40% of patients with Parkinson’s disease (PD). Dementia has a significant impact on the course of Parkinson’s disease and the quality of life and overall outcome of patients with Parkinson’s disease and their relatives. Characteristics of Parkinson’s disease dementia (PDD) are fluctuating disturbances of attention, executive, visuospatial and -constructive functions which are typically noticed years after the onset of parkinsonism. Psychiatric disturbances and sleep disorders are frequently associated with PDD. There are no validated diagnostic criteria for PDD.Treatment of PDD includes pharmacological and nonpharmacological strategies. Studies have proven that cholinesterase inhibitors can improve PDD.

Zusammenfassung

Die Parkinson-Krankheit geht in etwa 40% der Patienten mit Demenz einher. Die Demenz hat einen grossen Einfluss auf den Verlauf der Parkinson-Krankheit und die Lebensqualität von Patienten und deren Angehörigen. Merkmale der Parkinson-Demenz (PDD) sind fluktuierende Störungen der Aufmerksamkeit, exekutiven, visuospatialen und visuokonstruktiven Funktionen, die meist Jahre nach Auftreten des Parkinsonismus bemerkt werden. Psychiatrische Symptome und Schlafstörungen sind oft mit PDD assoziiert. Validierte Diagnose-Kriterien für PDD liegen nicht vor. Die Behandlung der PDD beinhaltet pharmakologische und nicht-pharmakologische Strategien. Studien haben belegt, dass PDD durch Verabreichung von Cholinesterase-Hemmern verbessert werden kann.

Schlüsselwörter: Parkinson-Demenz; Demenz mit Lewy-Körperchen; Aufmerksamkeit; Hirnleistungsstörungen; Halluzinationen; Cholinesterase-Hemmer

1. Einleitung

Die Parkinson-Krankheit (Morbus Parkinson; engl. Parkinson’s Disease, PD) geht in etwa 40% der Fälle mit Demenz einher [1,2,3]. Die Wahrscheinlichkeit, an einer Demenz zu erkranken, ist bei Morbus Parkinson gegenüber der Normalpopulation 6fach erhöht [4]. Bei der Parkinson-Demenz (PDD) treten neben den Demenzsymptomen häufig Halluzinationen sowie Depression, Apathie und Störungen des Schlaf-Wach-Rhythmus auf. Die Demenz ist eine der meist gefürchteten Komplikationen bei der Parkinson-Krankheit [5] und hat einen entscheidenden Einfluss auf die Überlebensdauer [6] und die Lebensqualität von Patienten und deren Angehörigen. Zudem verursacht sie eine erhebliche Belastung der Pflegenden [7]. Die Diagnose der Parkinson-Demenz stellt eine grosse Herausforderung dar. Validierte und akzeptierte diagnostische Kriterien liegen noch nicht vor. Die Differentialdiagnose zwischen Parkinson-Demenz und Demenz mit diffusen Lewy-Körperchen (DLB) ist aufgrund der weitgehenden Überlappung des klinischen Spektrums und der Neuropathologie schwierig. Das heute verwendete Unterscheidungskriterium,beruhend auf dem zeitlichen Auftreten von motorischen und dementiellen Symptomen, ist arbiträr und möglicherweise ohne Praxisrelevanz. Eine kürzlich veröffentlichte Arbeit hat in der Tat bestätigt, dass die klinische Präsentation der Parkinson-Demenz von derjenigen einer DLB nicht zu unterscheiden ist [8]. Einige Studien haben belegt, dass die Parkinson-Demenz medikamentös verbessert werden kann. Vor diesem Hintergrund hat sich die Swiss Parkinson’s Disease Dementia Study Group zum Ziel gesetzt, Empfehlungen zu Diagnostik und Therapie der Parkinson-Demenz zu erarbeiten.

1.1. Parkinson-Krankheit (Morbus Parkinson) und andere Parkinson-Syndrome

Die Parkinson-Krankheit ist die häufigste Form extrapyramidaler Erkrankungen im höheren Lebensalter. Die Diagnose stützt sich auf Präsenz und Progression von klinischen Symptomen. Die Verwendung von standardisierten diagnostischen Kriterien wie die der «UK PDS Brain Bank» [9] erwies sich als sinnvoll und erhöht die Genauigkeit der Diagnose [10]. Die Diagnose Parkinson-Krankheit stützt sich fast ausschliesslich auf die motorischen Zeichen. Neben einer Bradykinese (obligat) ist mindestens noch ein Kardinalsymptom (Rigor oder Ruhetremor) für die Diagnosestellung nötig. Die motorische Symptomatik ist zu Beginn der Erkrankung (und auch später) asymmetrisch.Geruchstörungen, depressive Verstimmung, Schmerzen («Rheuma») und REM-Schlaf-Verhaltensstörung können Erstsymptome der Parkinson-Krankheit sein. Nicht-motorische Symptome und Zeichen werden oft auch im weiteren Verlauf der Parkinson-Krankheit beobachtet. Die Parkinson-Krankheit (Synonym: idiopathisches Parkinson-Syndrom) stellt mit 80% die häufigste Form der Parkinson-Syndrome dar [9]. In 20% aller Parkinson-Syndrome liegen atypische oder sekundäre Formen vor.

1.2. Demenz-Definition

Mit Demenz wird eine erworbene, anhaltende Beeinträchtigung mehrerer höherer Hirnfunktionen bezeichnet. Sie betrifft in unterschiedlichem Mass unter anderem Gedächtnis, Sprache, Verhalten, visuospatiale Fähigkeiten und sogenannte exekutive Funktionen (siehe unten) bei erhaltener Vigilanz. Sie grenzt sich damit gegen umschriebene kognitive Störungen einzelner Domänen und einen Verwirrtheitszustand (engl. delirium) ab [11].

Die Diagnose Demenz erfordert nach DSM-IV [12] (Abkürzungen siehe

Tabelle 1. Verwendete Abkürzungen.

) den Nachweis einer Gedächtnisstörung sowie eine Beeinträchtigung in mindestens einem weiteren kognitiven Bereich: Aphasie, Apraxie, Agnosie bzw. Störung der exekutiven Funktionen. ICD-10 [13] verlangt eine Abnahme des Gedächtnisses und des Denkvermögens.Andere Demenzdefinitionen (z.B.nach Cummings und Benson [14]) machen eine Gedächtnisstörung nicht zu einer obligaten Voraussetzung zur Diagnose einer Demenz. Diese Definitionen ermöglichen somit die Diagnosestellung einer Demenz auch für Erkrankungen (wie die Parkinson-Demenz), bei denen z.B. exekutive Störungen vor den Gedächtnisstörungen auftreten können.

Die Alltagsrelevanz der kognitiven Funktionsstörungen (Beeinträchtigung der sozialen und/ oder beruflichen Tätigkeiten) ist sowohl bei DSM-IV wie auch bei der ICD-10 ein wichtiges zusätzliches Kriterium zur Diagnose.

Die Demenz wird in die Schweregrade leicht, mittel und schwer unterteilt, die sich sinnvollerweise nach dem Ausmass der Betreuungsbedürftigkeit [15] eines Patienten richten.

2. Parkinson-Demenz

2.1. Epidemiologie

Dementielle Verläufe sind bei Parkinson-Patienten mit einer Prävalenz von etwa 40% (28 bis 78% in der Literatur) relativ häufig [1,2,3]. Diese grossen Differenzen in den Prävalenzangaben beruhen wahrscheinlich auf verschiedenen diagnostischen Kriterien und unterschiedlichen Patientenpopulationen. In der Längsschnitt-Studie von Aarsland et al. [3] mit Patienten, die durchschnittlich bereits 9 Jahre an der Parkinson-Krankheit litten, erkrankten während der Beobachtungszeit von 8 Jahren 78% der Patienten an Demenz. Die 4-Jahres-Prävalenz war in der PD-Gruppe im Vergleich zu Gesunden 3mal höher.

2.2. Pathologie

Die Parkinson-Krankheit mit und ohne Demenz und die Demenz mit Lewy-Körperchen (DLB) werden als Synukleinopathien zusammengefasst. Diesen Krankheiten liegt die gleiche Pathologie zugrunde mit einem molekularen Grundmechanismus, der auf einer Fehlkonfiguration des präsynaptischen Proteins α-Synuklein beruht. Es treten intrazelluläre filamentäre Ablagerungen des α-Synukleins auf – die sogenannten Lewy-Körperchen (LK). Bei der Parkinson-Krankheit ohne Demenz finden sich Lewy-Körperchen hauptsächlich in der Substantia nigra und in zahlreichen Kerngebieten des Hirnstamms. Mit Hilfe der Voxel-basierten-Morphometrie (VBM) konnte zudem gezeigt werden, dass PD-Patienten im Vergleich zu Gesunden eine signifikante Reduktion des Hirnvolumens der grauen Substanz des Okzipitallappens aufweisen [16].

Bei der Parkinson-Demenz treten Lewy-Körperchen vor allem im limbischen System und im Grosshirnkortex auf, wobei die kognitiven Störungen mit der Verteilung der pathologischen Veränderungen (u.a. mit der Zahl der kortikalen Lewy-Körperchen) nur zum Teil korrelieren [17]. Diese Verteilung ist in der Tat variabel, und in einer kürzlich veröffentlichten Arbeit nicht bei allen Patienten mit PDD von derjenigen bei Demenz mit Lewy-Körperchen zu unterscheiden [8].

Parkinson-Patienten zeigen zudem einen starken Neuronenverlust im cholinergen Nucleus basalis Meynert [18]. Das Ausmass dieses Zellverlustes und der cholinergen Denervation des Kortex korreliert mit dem Schweregrad kognitiver Störungen [19,20]. Ein ähnlicher Zellverlust und eine Reduktion der Acetylcholin-Transferase lassen sich auch bei Demenz mit Lewy-Körperchen feststellen [21]. Bei der Parkinson-Demenz zeigt sich eine 30–40prozentige Reduktion von cholinergen Nervenendigungen über den gesamten Kortex und im Hippokampus, während diese auch bei der schweren Form der Demenz vom Alzheimer Typ (AD) auf den temporalen Kortex und Hippokampus beschränkt ist [22].

2.3. Symptomatologie

Tabelle 2. Parkinson-Demenz: klinische Manifestationen (modifiziert nach [17]).

Die Störung der sogenannten exekutiven Funktionen ist zentral in der Parkinson-Demenz. Die Patienten weisen eine Reduktion von Antrieb und Aufmerksamkeit,eine gestörte Handlungsplanung (z.B. bei sog. strategischen Entscheidungen), eine verminderte Flexibilität mit Perseverationstendenz und ein reduziertes Arbeitstempo auf.

Fluktuationen sind für die Parkinson-Demenz typisch [23]. Diese sind klinisch nicht immer leicht zu erfassen. Es handelt sich um ein Spektrum von Vigilanzstörungen, die von einer reduzierten bis hin zur schweren Vigilanzstörung mit schlafähnlichen Zuständen reichen können. Diese Zustände können einige Minuten bis mehrere Stunden dauern. Angehörige berichten oft, dass Patienten plötzlich «abwesend» und «verwirrt» sind, in die Leere starren,keiner Konversation mehr folgen können oder im Denken inkohärent sind. Die Tatsache, dass gerade im Anfangsstadium einer Parkinson-Demenz die kognitiven Funktionen zwischen erhalten und beeinträchtigt schwanken können, kann die Diagnose einer Parkinson-Demenz erschweren.

Neuropsychiatrische Störungen sind häufig, wobei geformte, komplexe visuelle Halluzinationen (z.B. von bekannten Personen und Tieren) sowie Depression im Vordergrund stehen. Auditorische Halluzinationen sind auch möglich [8]. Hingegen treten die bei Alzheimer-Demenz bekannten Verhaltensstörungen wie Agitation und Enthemmung bei der Parkinson-Demenz seltener auf [24,25].

Eine sogenannte REM-Schlaf-Verhaltensstörung (REM-Parasomnie, engl. REM sleep behaviour disorder) mit «ausagierten Träumen» (Bewegungen und Schreien in Zusammenhang mit angsterregendem Trauminhalt, meistens in der 2. Nachthälfte auftretend), die zu einer Eigen- oder Fremdverletzung führen können, ist typisch, wenn auch nicht spezifisch, für die Parkinson-Demenz. Interessanterweise kann diese REM-Parasomnie, bei der die physiologische REM-Atonie verlorengeht, Erstoder Frühsymptom auch der Parkinson-Krankheit und anderer degenerativer Parkinson-Syndrome sein.

2.4. Diagnose

Bei Patienten mit Parkinson-Krankheit sollte regelmässig auf eine mögliche Entwicklung einer Parkinson-Demenz geachtet werden. Dies erfolgt primär durch den behandelnden Arzt bzw. den Hausarzt, im Zweifelsfall sollte ein Neurologe beigezogen werden.

Abklärungen durch den Hausarzt:

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Anamnese (die Fremdanamnese ist hier sehr wichtig);

–

Überprüfung der Medikation mit besonderem Augenmerk auf Medikamente, die zu kognitiven/neuropsychiatrischen Störungen führen können

Tabelle 3. Medikamente, die am häufigsten eine Verwirrtheit/Demenz oder neuropsychiatrische Symptome bei Parkinsonpatienten verursachen oder verstärken (unvollständige Liste).

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–

orientierende neurologische Untersuchung (Sind die Befunde für die Parkinson-Krankheit typisch oder atypisch?);

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Labor: Entzündungszeichen im Blut, Blutbild, Elektrolyte, Leber-, Nieren- und Schilddrüsenfunktion (Hyperthyreose, Hypothyreose), Vitamin B₁₂,Folsäure,Urinstatus (Harnwegsinfekt).

Abklärungen durch den Neurologen

Kognitive Störungen: Meist liefern die Angehörigen bezüglich der Frage, ob der Patient kognitive Funktionsstörungen zeigt, entscheidende Angaben. Die Alltagsrelevanz einer allfälligen kognitiven Beeinträchtigung muss evaluiert werden (Beeinträchtigung der sozialen und/oder beruflichen Tätigkeiten).

Die kognitiven Störungen bei der Parkinson-Demenz unterscheiden sich von denen bei Alzheimer-Demenz. Die Parkinson-Demenz ist charakterisiert durch ein dysexekutives Syndrom (siehe oben). Bezüglich der Gedächtniseinschränkung leiden PDD-Patienten im Gegensatz zur Alzheimer-Demenz nicht an einem Speicherdefizit, sondern eher an einem Abrufdefizit: Gedächtnisinhalte können bei der Parkinson-Demenz typischerweise mittels Hinweisen durch den Untersucher («clues») im Unterschied zur Alzheimer-Demenz besser hervorgeholt werden.

Visuospatiale und visuokonstruktive Beeinträchtigungen sind bei der Parkinson-Demenz relativ früh zu finden. Dies kann sich zeigen, wenn der Patient bei normaler MMSE [26] beim Kopieren der sich überschneidenden Fünfecke und im Uhr-Zeichnen-Test [27] versagt.

Bei Verdacht auf Parkinson-Demenz sollten dementsprechend (a) exekutive Funktionen/Aufmerksamkeit (z.B.Wortfluenz über ein und 2 Minuten für S-Wörter und Tiernamen), (b) Gedächtnis, inkl. Wiedererkennen, (c) visuokonstruktive und -spatiale Fähigkeiten (Uhrentest) geprüft werden.

Zurzeit gibt es noch kein allgemein-anerkanntes Screeningtool für die Parkinson-Demenz. Vor kurzem wurde ein PDD-spezifisches Untersuchungsinstrument von einer Gruppe in Bochum und Köln entwickelt: das Parkinson Neuropsychometric Dementia Assessment (PANDA). Es besteht aus fünf Subtests (Paarassoziationslernen, verbale Flüssigkeit, räumliches Vorstellungsvermögen, Arbeitsgedächtnis, verzögerte Abfrage) und benötigt etwa 10 Minuten (Calabrese, Kalbe, Kessler, persönliche Mitteilung am 31.8.2006). Um den klinischen Nutzen dieses Testes besser beurteilen zu können, sind weitere Studien nötig.

Halluzinationen: Die Erfassung der Halluzinationen erfolgt durch Befragung des Patienten, der Familie und/oder des betreuenden Personals. Viele Patienten berichten nicht von sich aus über ihre Halluzinationen. Es kann jedoch helfen, den Patienten darüber aufzuklären, dass bei vielen Parkinson-Patienten Wahrnehmungsstörungen vorkommen, und ihn dementsprechend z.B. nach einer «dritten Person im Raum» zu fragen. Gehäufte Alpträume können dem Auftreten der Halluzinationen vorausgehen und sollten deswegen beachtet werden.

Depression: Die Erfassung der Depression erfolgt durch Befragung des Patienten, der Familie und/oder des betreuenden Personals. Zur Erfassung einer allfälligen Depression kann auch auf bewährte Depressionsskalen wie das Beck-Depressions-Inventar [28] und die Hamilton-Depressionsskala [29] zurückgegriffen werden.Die Unterscheidung zwischen einer reaktiven und einer durch die Neurodegeneration bedingten Depression kann schwierig sein. Das Ansprechen (oder nicht) auf Antidepressiva kann diagnostisch weiterhelfen.

Schlafstörungen: Die Erfassung von Schlafstörungen erfolgt durch Befragung des Patienten und vor allem der Familie und/oder des betreuenden Personals. Wichtig in diesem Zusammenhang sind gezielte Fragen zur Einschlafneigung tagsüber (hilfreich hat sich für Praxis die Epworth Sleepiness Scale erwiesen [30]), zur Quantität und Qualität des Nachtschlafs sowie Fragen zu motorischen Aktivitäten im Schlaf. Die Angabe z.B. von ausagierten Träumen in der zweiten Nachthälfte (u.a. mit Schreien, Um-sich-Schlagen, Selbst-Fremdverletzung im Zusammenhang mit gewaltvollen Trauminhalten) sollte an eine REM-Verhaltensstörung denken lassen. Standardisierte Fragebogen wie beispielsweise der Parkinsonspezifische Schlaf-Questionnaire (PDSS; [31]) können zum Einsatz kommen.

Medikamente: Die Symptome, die bei einer Parkinson-Demenz auftreten, können medikamentös mitbedingt sein (Tab. 3). Die Auflistung aller Medikamente, die vom Patienten eingenommen werden, ist deshalb essentiell.

Zusatzuntersuchungen: Ein MRI des Kopfes ist im Rahmen einer typischen Parkinsonerkrankung nicht notwendig, ist aber bei Unklarheiten und besonderen Fragestellungen wie dem Ausschluss einer anderen zerebralen Pathologie empfehlenswert.

2.5. Differentialdiagnostische Überlegungen bei einem Parkinson-Patienten mit neuropsychologischen/neuropsychiatrischen Beschwerden

a)

Liegt eine Demenz vor?

Zunächst muss die Verdachtsdiagnose Demenz erhärtet werden. Dabei muss vor allem die Demenz von einer Verwirrtheit und einer Depression unterschieden werden.

Die Verwirrtheit (Delirium) tritt akut auf und ist durch eine Störung der Aufmerksamkeit, der Merkfähigkeit und der Vigilanz charakterisiert.Oft sind die Symptome fluktuierend, Halluzinationen sind möglich (Delirium im engeren Sinne).

Vor allem bei älteren Patienten kann eine schwere depressive Störung kognitive Störungen verursachen bzw. das Vorliegen einer Demenz vortäuschen.

Charakteristisch für das Demenzsyndrom der Depression ist, dass mit der Therapie der affektiven Erkrankung auch eine Besserung der kognitiven Fähigkeiten zu beobachten ist.

b)

Handelt es sich um eine Demenz im Rahmeneiner Parkinson-Demenz oder sind andere Ursachen möglich?

Die bei der Parkinson-Krankheit auftretende Demenz ist in den meisten Fällen im Rahmen einer Parkinson-Demenz zu deuten. Eine andere Demenzursache kann jedoch vorliegen. Hier sind vor allem die Alzheimer-Krankheit und vaskuläre Faktoren zu nennen. Im Rahmen einer Serie von Autopsien bei PD-Patienten haben Hughes et al. [32] gezeigt, dass 44% der PD-Patienten zu Lebzeiten eine Demenz gehabt hatten. Von diesen wiesen 29% eine koexistierende Alzheimer-Krankheit auf, 10% hatten zahlreiche kortikale LewyKörperchen und bei 6% war die Demenz wahrscheinlich vaskulär bedingt. Selten liegt bei einem Parkinson-Patienten eine potentiell reversible, nicht-degenerativ-bedingte Demenzform vor (z.B. Schilddrüsenerkrankungen, Vitamin-B₁₂-Mangel, Folsäuremangel, Leberversagen, dialysepflichtige Niereninsuffizienz, Infektionen).

Das Zusammentreffen eines (atypischen) Parkinson-Syndroms und kognitiver Störungen ist bei der progressiven supranukleären Parese, der kortikobasalen Degeneration, beim Hydrozephalus, bei der vaskulären Enzephalopathie und der Creutzfeldt-Jakob-Erkrankung möglich.

c)

Handelt es sich um eine Parkinson-Demenzoder um eine Demenz mit diffusen Lewy-Körperchen (DLB)?

Beide Krankheitsbilder sind hinsichtlich ihrer klinischen und pathologischen Charakteristika nahezu identisch, und es bleibt umstritten, ob sie nicht einer einzigen pathologischen Entität entsprechen [7,17,33]. Zur Differentialdiagnose wurde bis anhin die Einjahresregel verwendet [17].Tritt eine Demenz vor oder innerhalb eines Jahres nach Auftreten der Parkinson-Symptomatik auf,handelt es sich um eine Demenz mit diffusen Lewy-Körperchen, andernfalls um eine Parkinson-Demenz. Einige Autoren sprechen jedoch auch von einer Zeitspanne von zwei Jahren.

Das «DLB-Consortium» [17] empfiehlt die Diagnose einer Demenz mit diffusen Lewy-Körperchen, wenn Demenz vor oder zusammen mit Parkinsonismus auftritt. Der Begriff Parkinson-Demenz hingegen ist zur Beschreibung einer Demenz im Kontext mit einer bekannten Parkinson-Krankheit zulässig. In der Praxis soll derjenige Begriff verwendet werden, welcher der klinischen Situation am besten entspricht.

Die Kriterien für die Diagnose «Demenz mit diffusen Lewy-Körperchen» wurden kürzlich vom «DLB-Consortium» in dritter Auflage überarbeitet [17]. Unterschieden wird zwischen zentralen Merkmalen, einer Kernsymptomatik und suggestiven sowie unterstützenden Merkmalen, die zur Diagnose einer möglichen oder wahrscheinlichen Demenz mit diffusen Lewy-Körperchen führen.

2.6. Therapie der Parkinson-Demenz

Eine optimale Behandlung der Demenz-Patienten verlangt nach einem multimodalen Ansatz in bezug auf nichtmedikamentöse und medikamentöse Therapien.

Nichtmedikamentöse Ansätze

Durch verschiedene nichtmedikamentöse Ansätze können das Auftreten von Halluzinationen vermindert sowie Depressionen moduliert werden. Zu diesen Massnahmen gehören ausreichende Beleuchtung, Verhinderung von dunklen Ecken in den Wohnräumen, eine Korrektur der Sehstörungen, ausreichendes Tageslicht, eine Verbesserung des Nachtschlafs bzw. der Vigilanz,Angst- und Stress-abbauende Strategien.

Pharmakologische Therapie der Demenz

Cholinesterase-Hemmer sind in der Therapie der Alzheimer-Demenz etabliert. In der Schweiz sind gegenwärtig die Cholinesterase-Hemmer Donepezil, Galantamin und Rivastigmin für die Behandlung von leichter und mittelschwerer Demenz vom Alzheimer Typ zugelassen.Aufgrund des im Vergleich zu Alzheimer-Demenz ausgeprägteren cholinergen Defizits bei Demenz mit diffusen Lewy-Körperchen und Parkinson-Demenz liegt es nahe, dass Cholinesterase-Hemmer sogar eine günstigere Wirkung auf kognitive Symptome haben können.

Rivastigmin und Donepezil haben in einigen Studien einen positiven Effekt auf die Parkinson-Demenz gezeigt. Eine Übersicht dieser Studien ist in

Tabelle 4. Cholinesterase-Hemmer bei Parkinson-Demenz und Demenz mit Lewy-Körperchen.

aufgeführt.

Eine kürzlich veröffentlichte Review der Cochrane Collaboration zum Einsatz von Cholinesterase-Hemmern bei Parkinson-Demenz analysiert die bisher durchgeführten Studien [44]. Nur die Studie Emre et al. (2004) erfüllte die Einschlusskriterien der Cochrane Collaboration [40]. Die doppelblinde, randomisierte, placebokontrollierte Studie über 24 Wochen verglich Rivastigmin mit Placebo. Insgesamt 541 Patienten mit milder bis mittelschwerer Demenz, die mindestens zwei Jahre nach der Diagnose der Parkinson-Krankheit aufgetreten sein musste, erhielten Rivastigmin in steigender Dosis bis 12 mg/d über einen Zeitraum von 24 Wochen. Signifikante Unterschiede zugunsten von Rivastigmin wurden bei mehreren kognitiven Skalen (darunter ADAS-cog und MMSE) gezeigt. Der Unterschied zwischen der Verum- und der Placebo-Gruppe auf der Alzheimer’s Disease Assessment Scale, kognitiver Teil (ADAS-Cog [45]) betrug nach 24 Wochen 2,80 Punkte und ist damit vergleichbar mit den Unterschieden, die bei der Behandlung der Alzheimer-Demenz mit Cholinesterase-Hemmern auftreten. Eine im Alltag relevante Verbesserung (ADCS-CGIC-Scores) konnte bei etwa 20% der mit Rivastigmin behandelten Patienten beobachtet werden (gegenüber 14,5% in der Placebo-Gruppe). Im Vergleich mit Placebo traten in der mit Rivastigmin behandelten Gruppe signifikant mehr Drop-outs (27/18%) bzw. Nebenwirkungen wie Nausea, Erbrechen, Schwindel und Tremor auf. Basierend auf dieser Studie besteht laut den Cochrane-Autoren eine klare Evidenz, dass Rivastigmin einen moderaten Effekt auf Kognition und in einem geringeren Ausmass auf die Alltagsaktivität von Patienten mit Parkinson-Demenz hat. Die sogenannte Number-Needed-to-Treat (d.h. die Anzahl Patienten, die behandelt werden müssen, um einen signifikanten Therapieeffekt zu erzielen) war mit 9 klein.

Eine weitere Review der Cochrane Collaboration zur Behandlung von DLB mit Cholinesterase-Hemmern [46] schloss nur eine randomisierte,doppelblinde und placebokontrollierte Studie ein, da nur diese den Kriterien der Cochrane Collaboration entsprach. Die Studie untersuchte die Wirksamkeit von Rivastigmin in der Behandlung von Demenz mit diffusen Lewy-Körperchen [47]. Insgesamt 120 Patienten mit Demenz mit diffusen Lewy-Körperchen erhielten über 20 Wochen in steigender Dosierung bis zu 12 mg/d Rivastigmin oder Placebo. Unter Rivastigmin konnten neuropsychiatrische Symptome wie Apathie, Angst, Wahn, Halluzinationen und motorische Unruhe verbessert werden. Rivastigmin führte zu keiner Änderung der motorischen Symptomatik,eine neu aufgetretene Tremorsymptomatik wurde bei 4 Patienten beobachtet. Weitere bekannte Nebenwirkungen der Cholinesterase-Hemmer-Behandlung wie Übelkeit, Erbrechen und Anorexie wurden in der mit Rivastigmin behandelten Gruppe signifikant häufiger beobachtet. Laut den Autoren dieser Cochrane Review gibt es Hinweise auf eine Wirkung von Rivastigmin auf die neuropsychiatrischen Störungen, jedoch nicht auf die kognitiven Leistungen, bei Demenz mit diffusen Lewy-Körperchen. Die Number-Needed-to-Treat (siehe oben) war mit 4 klein.

Basierend auf der aktuellen Studienlage wurde Rivastigmin im Januar 2006 in der Schweiz und vor kurzem in der EU und in den USA als einziger Cholinesterase-Hemmer für die Behandlung der Parkinson-Demenz zugelassen. Die Amerikanische Neurologen-Gesellschaft (AAN, siehe [48]) empfiehlt Rivastigmin für die Behandlung von Parkinson-Demenz und Demenz mit diffusen Lewy-Körperchen und,basierend auf einer kleinen Studie [37], die allerdings keine signifikanten Unterschiede zwischen Verum und Placebo auf der ADAS-cog gezeigt hatte, auch Donepezil für die Behandlung von Parkinson-Demenz.

Um die häufigsten Nebenwirkungen Übelkeit und Erbrechen zu vermindern beziehungsweise zu vermeiden, empfiehlt sich eine sanfte Titrierung der Cholinesterase-Hemmer. Die Startdosis für Rivastigmin beträgt 1,5 mg/d, bevorzugt abends einzunehmen. In Zeitintervallen von einem Monat wird die Dosis jeweils um 1,5 mg erstmals abends und dann morgens auf jeweils 3–6 mg/d erhöht.

Die Therapie mit Donepezil (die bei Unverträglichkeit von Rivastigmin in Betracht gezogen werden kann) sollte mit 5 mg begonnen werden und kann nach einem Monat auf 10 mg erhöht werden.

Diese Behandlungen sollten bezüglich cholinerger Nebenwirkungen und des Risikos der Zunahme des Tremors engmaschig beobachtet werden. Zudem ist eine kritische Evaluation der Wirksamkeit zusammen mit dem betreuenden Umfeld empfehlenswert.

Management der Halluzinationen

Als erstes müssen mögliche auslösende Faktoren der Halluzinationen wie Infektionen, Dehydrierung und Schlafstörungen beseitigt werden. Zudem muss man medikamentöse Faktoren berücksichtigen (Tab. 3), insbesondere sollte eine Vereinfachung der Antiparkinson-Therapie mit Reduktion oder Absetzen von Anticholinergika, MAO-Hemmer, Amantadin und – soweit von der klinischen (motorischen) Situation vertretbar – Dopamin-Agonisten erfolgen.

Reichen diese Massnahmen für das Management der Halluzinationen nicht aus, ist eine spezifische Therapie indiziert. Klassische Neuroleptika sind bei der Parkinson-Krankheit kontraindiziert. Gute Erfahrungen bei Parkinson-Patienten bestehen mit den atypischen Neuroleptika Clozapin (Beginn mit 6,25 mg/d, Enddosis meist um etwa 25–50 mg/d, aufgrund klinischer Erfahrung wahrscheinlich das potenteste Mittel in dieser Situation) und Quetiapin (Beginn mit 12,5 mg/d). Clozapin und Quetiapin werden auch von der AAN für die Behandlung von Halluzinationen bei der Parkinson-Krankheit empfohlen [39].Da Clozapin mit dem Risiko einer Agranulozytose assoziiert ist, die tödlich verlaufen kann, muss in diesem Fall das Blutbild regelmässig (für die ersten Monate wöchentliche Blutkontrollen) überwacht werden. Die Verwendung von anderen atypischen Neuroleptika (inkl. z.B. Olanzapin) ist zu vermeiden,da es die motorischen Funktionen verschlechtern kann. Cholinesterase-Hemmer könnten auch eine gute Wirkung auf Halluzinationen haben [34].

Management der Depression

Erfahrungen aus dem klinischen Alltag zeigen,dass Depressionen bei Parkinson-Patienten mit Trizyklika,SSRI oder SNRI wirksam behandelt werden können. Bei deren Kombination mit MAO-BHemmern besteht jedoch die Gefahr eines Serotonin-Syndroms. Evidenz für eine mögliche Wirksamkeit der Behandlung von Depressionen bei PD-Patienten besteht gemäss AAN nur für das trizyklische Antidepressivum Amitriptylin [48]. Die anticholinerge Wirkung dieses Medikamentes ist jedoch bei Parkinson-Demenz zu bedenken.Für weitere Empfehlungen fehlen die entsprechenden Studien. Erwähnenswert ist, dass die Einnahme von SSRI sehr selten zu einer Verschlechterung der Parkinsonsymptomatik führen kann; diese Medikamentengruppe wird trotzdem heute bevorzugt zur Therapie der Depression bei Parkinson-Demenz gebraucht. Die Wahl der Substanz sollte auch aufgrund der Begleitsymptomatik (u.a. Insomnie oder Tagesschläfrigkeit/-müdigkeit) getroffen werden.

Management der REM-Verhaltensstörungen

Das pharmakologische Management der REMVerhaltensstörungen erfolgt primär mit einer tiefen Dosis (0,5–2,0 mg) Clonazepam zur Bettzeit. Bei Parkinson-Demenz-Patienten soll auf eine paradoxe Reaktion von Benzodiazepinen geachtet werden. Die Wirkung tritt normalerweise innerhalb Tagen auf. Alternativtherapien sind Levodopa, Dopamin-Agonisten (bei vorhandenen Halluzinationen mit Sorgfalt anzuwenden) und Melatonin [49].