55. Jahreskongress des American College of Cardiology (ACC) in Atlanta, Georgia, USA, März 2006 Enoxaparin, Fondaparinux oder UFH?

Die antithrombotische Behandlung hat sich als wichtige Stütze bei der Therapie akuter Koronarsyndrome etabliert. Mit OASIS 6 und ExTRACT-TIMI 25 wurden am diesjährigen 55. Jahreskongress des American College of Cardiology (ACC) in Atlanta, Georgia, Mitte März gleich zwei Arbeiten präsentiert, die im folgenden vorgestellt werden sollen.

Fondaparinux ist ein neuer selektiver Faktor-Xa-Inhibitor, der die Bindungsstelle von Antithrombin III besetzt. Das Medika- ment ist aufgrund seiner dokumentierten kli- nischen Wirksamkeit bereits für die Prophy- laxe venöser thromboembolischer Ereignisse bei grösseren orthopädischen Eingriffen zu- gelassen [1]. Im Rahmen der klinischen Phase- III-Studien OASIS (Organization to Assess Strategies in Acute Ischemic Syndromes) wurde Fondaparinux in den vergangenen Jahren auch an rund 32 000 Patientinnen und Patienten bei akutem Koronarsyndrom ein- gesetzt und mit dem niedermolekularem Heparin, Enoxaparin, in OASIS-5 oder mit unfraktioniertem Heparin (UFH) in OASIS-6 verglichen.

OASIS 5 dokumentiert verminderte Blutungsrate

Im Rahmen von OASIS 5 wurden mehr als 20 000 Patienten mit akutem Koronarsyn- drom während durchschnittlich sechs Tagen entweder mit Fondaparinux (2,5 mg/Tag s.c.) oder dem niedermolekularen Heparin Enoxa- parin (1 mg/kg 2×/Tag s.c.) behandelt [2]. Zu- sätzlich erhielten die Betroffenen eine Stan- dardtherapie mit Thrombozytenfunktions- hemmern. Die Studie ergab eine Gleichwertig- keit von Fondaparinux mit Enoxaparin in bezug auf die antiischämische Wirksamkeit. Jedoch erlitten Patienten mit Fondaparinux signifikant weniger Blutungskomplikationen (217/2,2% vs 412/4,1%; HR 0,52; 95% CI: 0,44–0,61; p <0,001).

OASIS 6: Reduktion der klinischen Endpunkte

Bei der OASIS-6-Studie wurden über 12 000 Patientinnen und Patienten mit einem akuten ST-Hebungsmyokardinfarkt (ST elevation MI = STEMI) eingeschlossen [3]. Hierbei erfolgte die Randomisierung stratifiziert, wobei im Stratum I Patienten ohne Indikation für UFH und im Stratum II Patienten mit Indikation für UFH eingeschlossen wurden. OASIS 6 hat eine breite Population von STEMI-Patienten eingeschlossen, unabhängig davon, ob eine Thrombolyse, primäre PCI oder eine konser- vative medikamentöse Therapie angestrebt wurde. Im Stratum I wurde Fondaparinux (2,5 mg/Tag) für acht Tage verabreicht und mit Plazebo verglichen. Im Stratum II wurde Fon- daparinux (2,5 mg/Tag) ebenfalls für acht Tage verabreicht und mit UFH (zweitägige Stan- dardtherapie) verglichen.

Beim primären Endpunkt Tod oder Myo- kardinfarkt ergab sich in den Vergleichsgrup- pen UFH / Plazebo versus Fondaparinux nach 30 Tagen eine klar signifikante Reduktion von 11,2 auf 9,7% (HR 0,86; 95% CI: 0,77–0,96; p = 0,008) zugunsten von Fondaparinux. Auf- geschlüsselt nach Tod oder Reinfarkt wurde im ersten Fall eine Reduktion von 8,9 auf 7,8% (HR 0,87; 95% CI: 0,77–0,98; p = 0,026) beob-achtet und im zweiten Fall eine solche von 3 auf 2,5% (HR 0,81; 95% CI: 0,65–1,01; p = 0,057).

Das gleiche Bild ergibt sich bei einer Aus- wertung der Daten nach 9 Tagen: Eine klar signifikante Reduktion von 8,9 auf 7,4% (HR 0,83; 95% CI: 0,73–0,94; p = 0,003) zugunsten von Fondaparinux. Aufgeschlüsselt nach Tod oder Reinfarkt wurde im ersten Fall eine Reduktion von 7 auf 6,1% (HR 0,87; 95% CI: 0,75–1,0; p = 0,043) beobachtet und im zwei- ten Fall eine solche von 3 auf 2,5% (HR 0,67; 95% CI: 0,52–0,88; p = 0,004).

Unverändert signifikant fielen die Werte auch nach Studienende (vereinzelt 3, mehr- heitlich 6 Monate) zugunsten von Fondapari- nux aus: wiederum kam es zu einer klar signi- fikanten Reduktion von 14,8 auf 13,4% (HR 0,88; 95% CI: 0,79–0,97; p = 0,008) zugunsten von Fondaparinux. Aufgeschlüsselt nach Tod oder Reinfarkt wurde im ersten Fall eine Re- duktion von 11,6 auf 10,5% (HR 0,88; 95% CI: 0,79–0,99; p = 0,029) beobachtet und im zwei- ten Fall eine solche von 4,6 auf 3,8% (HR 0,81; 95% CI: 0,67–0,97; p = 0,026).

Wermutstropfen PCI

Betrachtet man die beiden Strata separat, so ergibt sich im Vergleich zu Plazebo ein klarer Vorteil für die Behandlung mit Fondaparinux im Stratum 1. Im Stratum 1 war Fondparinux gegenüber Plazebo (keine antithrombotische Therapie) überlegen: der primäre Endpunkt von Tod und Myokardinfarkt wurde von 14,0 auf 11,2% gesenkt. Im Stratum 2 war Fonda- parinux der Therapie mit UFH nicht über- legen: der primäre Endpunkt von Tod und Myokardinfarkt wurde nicht signifikant von 8,7 auf 8,3% gesenkt. Bei genauerer Betrach- tung der Patienten im Stratum 2 stellte sich heraus, dass es keinen Vorteil in bezug auf Tod oder Reinfarkt bei Patienten mit Fonda- parinux ergab, die sich einer PCI unterziehen mussten (HR 1,08; 95% CI: 0,84–1,33; p = 0,037). Hingegen profitierten Patienten mit Fondaparinux, die keine PCI erhielten, son- dern thrombolytisch oder konservativ behan- delt wurden: es kam zu einer klar signifikan- ten Reduktion von 19,0 auf 14,9% (HR 0,77; 95% CI: 0,64–0,93; p = 0,008) zugunsten von Fondaparinux. Aufgeschlüsselt nach Tod oder Reinfarkt wurde bei der Mortalität eine Reduktion von 15,1 auf 11,9% (HR 0,79; 95% CI: 0,64–0,97; p = 0,026) beobachtet, beim Reinfarkt eine Reduktion von 6,5 auf 4,0% (HR 0,61; 95% CI: 0,43–0,88; p = 0,009) (Table 1).

Fondaparinux war als alleiniges Anti- thrombotikum bei Patienten mit PCI sogar ge- fährlich: Infolge von vermehrten Katheter- thrombosen traten die Komplikationen wäh- rend der PCI gehäuft auf: 270 Komplikationen bei Fondaparinux versus 225 Komplikationen bei den Kontrollpatienten; p = 0,04. Allerdings vermuten die Autoren, dass dieses Phänomen verhindert werden kann und keine Übermor- talität auftritt, wenn diese Patienten mit UFH vorbehandelt werden. Während der PCI sollte auf eine antithrombotische Therapie zurück- gegriffen werden, mit der genügend eigene Er- fahrung besteht. Nach einer PCI könnte dann eine Behandlung mit Fondaparinux von Nut- zen sein. Allerdings muss diese Hypothese noch prospektiv untersucht werden.

Zum ersten Mal steht ein Antithrom- botikum mit tieferen Blutungsraten zur Ver- fügung. So lagen die fatalen Blutungen nach 30 Tagen bei den Kontrollen bei 49 und bei Patienten unter Fondaparinux bei 35. Die kardialen Tamponaden wurden praktisch hal- biert (48 vs 28). Deutlich fiel auch die Reduk- tion der Schlaganfälle schon nach neun Tagen aus: 38 ischämische Schlaganfälle wurden bei den Kontrollen gezählt, 26 bei Patienten mit Fondaparinux. Werden nach 30 Tagen die schweren Blutungen, Tod und Reinfarkt zu- sammengezählt, so ergibt sich für Fondapari- nux eine klar signifikante Reduktion (HR 0,86; 95% CI: 0,77–0,95; p = 0,005). Praktisch iden- tisch sind die Ergebnisse, wenn Tod, Reinfarkt und Schlaganfall zusammengezählt werden (HR 0,85; 95% CI: 0,77–0,95; p = 0,004). Nach 180 Tagen lag die Zahl der schweren Hämor- rhagien bei Patienten ohne Intervention unter den Kontrollen bei 1,8% und unter Fondapari- nux bei 1,6% (HR 0,84; 95% CI: 0,47–0,95; p = 0,055). Wurde eine Thrombolyse durchge- führt, so lagen die Werte bei den Kontrollen bei 2,3% und bei den mit Fondaparinux behan- delten bei 1,6% (HR 0,66; 95% CI: 0,44–0,98; p = 0,04).

Fazit: Die Beurteilung der antithrom- botischen Effektivität von Fondaparinux in OASIS 6 ist eingeschränkt, da (1.) eine Über- legenheit gegenüber der Standardtherapie, UFH, nicht gezeigt werden konnte, und (2.) vermehrt Katheterthrombosen während der PCI aufgetreten sind. Die deutlich reduzierten Blutungskomplikationen unter Fondaparinux machen dieses Medikament attraktiv für Pa- tienten mit erhöhtem Blutungsrisiko.

ExTRACT-TIMI 25 senkt Ereignisrate

Im Anschluss an OASIS 6 wurden die Ergeb- nisse einer weiteren Arbeit bei Patientinnen und Patienten mit akutem ST-Hebungsmyo- kardinfarkt vorgestellt. Die ExTRACT-TIMI- 25-(Enoxaparin and Thrombosis Reperfusion for Acute Myocardial Infarction Treatment – Thrombolysis in Myocardial Infarction) Studie war ein randomisierter, Doppelblind-, Double- Dummy-Vergleich zweier antithrombotischer Therapien bei mehr als 20 000 Patienten in 48 Ländern, die primär fibrinolytisch behan- delt wurden [4]. Die Patienten erhielten ent- weder Enoxaparin (variable Dosis gemäss Alter und Nierenfunktion) oder UFH. Als primärer Endpunkt wurde die Mortalität oder ein nicht tödlicher Reinfarkt innerhalb der nachfolgenden 30 Tage definiert.

Table 1. Therapie mit Fondaparinux, Anzahl von verhinderten Ereignissen pro 1000 Pa- tienten.

Table 1. Therapie mit Fondaparinux, Anzahl von verhinderten Ereignissen pro 1000 Pa- tienten.

Table 2. Therapie mit Enoxaparin, Anzahl von verhinderten oder begünstigten Ereignis- sen pro 1000 Patienten.

Table 2. Therapie mit Enoxaparin, Anzahl von verhinderten oder begünstigten Ereignis- sen pro 1000 Patienten.

Bei 12% der mit UFH behandelten Pa- tienten kam es zu einem primären Endpunkt-ereignis, jedoch nur in 9,9% der mit Enoxa- parin behandelten Patienten (RR 0,83, 95% CI: 0,77–0,90; p <0,001). Nach 8 Tagen bzw. 48 Stunden lagen die Ergebnisse bei 7,2 und 9,3% (RR 0,77, 95% CI: 0,71–0,85; p <0,001) bzw. 4,7 und 5,2% (RR 0,90, 95% CI: 0,80–1,01; p = 0,08). Die Mortalität allein unterschied sich bei Patienten unter Enoxaparin weder nach 48 Stunden noch nach 8 oder 30 Tagen signifikant von solchen mit UFH. Die Signifikanz für ein besseres Abschneiden von Patienten mit Eno- xaparin wurde nur in den Subgruppen nicht tödlicher Reinfarkt nach allen drei Zeitperi- oden erreicht (alle mit p <0,001). Und nach 8 sowie 30 Tagen ergab sich auch in der Sub- gruppe der Patienten mit dringender Revaskularisierung ein hochsignifikanter Vorteil zu- gunsten von Enoxaparin. Im Lichte dieser Ergebnisse ist dann auch der zusammengesetzte Endpunkt von Mortalität, nicht tödlichem Infarkt sowie notfallmässige Revaskularisierung zu sehen. Er wurde von 14,5% der Patienten mit UFH erreicht, hingegen nur von 11,7% der Patienten unter Enoxaparin (RR 0,81, 95% CI: 0,75–0,87; p <0,001).

Patienten, die sich einer notfallmässigen Revaskularisierung (nicht primäre PCI) un- terziehen mussten, hatten unter Enoxaparin eine um 23% verminderte Ereignisrate im Ver- gleich zu UFH. Grössere Blutungen – gemes- sen nach 30 Tagen – erfolgten in 1,45 der Pa- tienten mit UFH. Gleich um 535 erhöht fielen die Blutungsraten unter Enoxaparin mit ab- solut 2,1% aus (RR 1,53, 95% CI: 1,23–1,89; p <0.001). Signifikanz zu ungunsten von Eno- xaparin bei schweren Blutungen wurde zu allen drei gemessenen Zeitpunkten erreicht.

Eine grosse Limitation der EXTRACT- Studie war die unterschiedliche Behandlungs- dauer der Antithrombotika: lediglich 48 Stun- den Behandlungsdauer waren für UFH gefor- dert während die Enoxaparin-Behandlung bis zum Spitalaustritt fortgesetzt wurde. Bei genauerer Betrachtung der Kaplan-Meier- Kurven für den primären Endpunkt fiel auf, dass sich die Kurven erst nach Ablauf von 48 Stunden eindeutig separierten (sog. Inflek- tionspunkt), d.h., vermehrte Events erst nach Beendigung der antithrombotischen Therapie in der UFH-Gruppe auftraten. Es muss des- halb spekuliert werden, dass die Überlegen- heit von Enoxaparin durch den frühen Abbruch der UFH-Therapie nach 48 Stunden mitbedingt war.

Fazit: Enoxaparin ist der Standardthe- rapie mit UFH bei Patienten mit STEMI, die eine Fibrinolyse-Therapie erhalten, hinsicht- lich Reduktion thrombotischer Endpunkte und Mortalität überlegen (Table 2). EXTRACT hat auch bewiesen, dass eine 48stündige Therapie mit UFH bei fibrinolysierten STEMI- Patienten unzureichend ist, da vermehrte thrombotische Events nach Sistieren von UFH auftreten. Die bestehenden Guidelines zur Dauer der antithrombotischen Therapie bei fibrinolysierten STEMI-Patienten werden ent- sprechend geändert werden müssen.

Im Rahmen der offiziellen Pressekonferenz des ACC zu den late-breaker Präsen- tationen von OASIS 6 und ExTRACT-TIMI 25 entspann sich zwischen Salim Yusuf und Elliott M. Antman ein Disput um die Rolle der eingesetzten Antikoagulantien und ihr Risiko-Nutzen-Profil bei Patienten mit akuten Koronarsyndromen

Kontroverse um die Wahl des passenden Antikoagulans

• Salim Yusuf: In OASIS 6 hatten wir eine klare Risiko- und Eventreduktion verglichen mit UFH. Gegenüber UFH war die Blutungsrate signifikant vermindert (Table 1, Seite 204). Diese Ergebnisse passen exakt zu OASIS 5. In dieser Vergleichsstudie von Fondaparinux versus Enoxaparin kam es bei Gleichwertigkeit der Wirksamkeit beider Therapeutika ebenfalls zu einer signifikanten Verminderung der Blutungsrate (unter Fondaparinux … Anm. d. Red.).
• Frage einer Journalistin:Beieinemflüchtigen Vergleich der zwei nun vorgestellten Arbeiten scheint Fondaparinux in bezug auf die Blutungsrate im Vergleich zu Enoxaparin besser abzuschneiden. Haben sie dafür eine Erklärung?
• Elliott M. Antman: Die Studiendesigns müssen sorgfältig beachtet werden. Wir hatten eine sehr spezifische Fragestellung bei Patienten mit Fibrinolyse geprüft. Hierbei ergab sich eine klare Überlegenheit (von Enoxaparin … Anm. d. Red) gegenüber UFH. Es kam auch zu einer deutlichen Reduktion der Blutungsraten unter Enoxaparin im Vergleich zu früher berichteten Ergebnissen unter Enoxaparin. Diese Art von Dosisregime von Enoxaparin wurde noch in keiner anderen Studie geprüft. Wie Sie sicherlich wissen, kann nicht eine Substanz in einer Studie A mit einer Substanz in einer Studie B verglichen werden. Speziell die Dosisregimes können nicht miteinander verglichen werden.
• Yusuf: Ich möchte nur darauf hinweisen, dass in OASIS 6 bei Patienten unter Thrombolyse mit Fondaparinux eine klare Reduktion von Mortalität und Reinfarkt, Mortalität alleine sowie zweitens eine Reduktion der Blutungs- rate erzielt werden konnte. Dr. Antman, könn- ten Sie mir bitte erklären, ob es erstens zu einer signifikanten Reduktion der Mor- talität kam und zweitens, ob es zu einer 50pro- zentigen, hochsignifikanten Erhöhung der Blutungsrate unter Enoxaparin versus UFH kam?
• Antman: Es gibt eine 8prozentige relative Ri- sikoreduktion der Mortalität, das heisst 0,6% absolute Risikoreduktion, die statistisch nicht signifikant ist. Aber dies liegt in der gleichen Grössenordnung, wie es für Clopidogrel in der COMIT-Studie beobachtet wurde … Und Ihre Daten nach 30 Tagen?
• Yusuf: Zu allen gemessenen Zeitpunkten war die Mortalität reduziert. Doch wie steht es mit den Blutungen?
• Antman: Die schweren Blutungsraten, das heisst fatale und nicht fatale Blutungen lagen für Enoxaparin bei 2,1 und für UFH bei 1,4%. Wie ich bereits erwähnte, handelt es sich mög- licherweise um eine der tiefsten Blutungs- raten, die je beobachtet wurden …
• Yusuf: … aber signifikante 50 erhöht …
• Antman: … ja aber keine fatalen schweren Blutungen und wenn man die leichten Blutun- gen …
• Yusuf: … darf ich Sie bitte etwas fragen?
• Antman: Sie dürfen.
• Yusuf: Die Gesamtrate an Blutungen war um 50% höher. Die Rate von Patienten, die nach einer schweren Blutung starben, lag bei Eno- xaparin bei 38% und bei UHF bei 31%. Dies er- gibt 75 Todesfälle aufgrund von Blutungen, die mit Enoxaparin assoziiert sind und 33 oder 35 für UFH. Diese Zahlen muss man aus der Ar-beit heraus berechnen und sie sind hochsigni- fikant für schwere Blutungen. Sind sie etwa nicht korrekt?
• Antman: Schauen Sie: Unter den Patienten, die schwere Blutungen hatten, gab es keine statistische Signifikanz …
• Yusuf: … gesamthaft haben sie 20 000 Perso- nen randomisiert. Wie viele Personen ver- starben an Blutungen im Zusammenhang mit Enoxaparin, wie viele unter UFH? Ich glaube, dass es sich um eine hochsignifikante Exzess- mortalität handelt und ich erachte es als wich- tig, dass dies bekannt ist.
• Diese Frage hat Elliott M. Antman in der Folge nicht mehr abschliessend beantwortet. In der verbleibenden Zeit der Pressekonferenz wurde noch einmal betont, dass die Studien aufgrund verschiedener Gründe nicht miteinander vergleichbar sind. Eine abschliessende Beurteilung muss aufgrund der publizierten Daten erfolgen und eine endgültige Antwort auf die Frage, welche der beiden Antikoagulantien besser geeignet ist, kann wohl nur eine neue direkte Vergleichsstudie geben. Immerhin wurde eine solche (OASIS 5) schon für einen Teil der Patienten mit akutem Koronarsyndrom gemacht und dabei hat Fondaparinux klar besser abgeschnitten.