Thrombozytenaggregationshemmung Während der Perioperativen Periode

Abstract

Antiplatelet therapy in form of acetyl salicylic acid (ASA) and/or thienopyridines constitutes a cornerstone in preventing thrombotic complications of coronary artery disease, including stent thrombosis after percutaneous coronary intervention. Premature interruption of dual antiplatelet therapy is one of the most important risk factors for stent thrombosis, a condition which may often be fatal. Current guidelines recommend dual therapy for at least one year after drug-eluting stents. Antiplatelet therapy is frequently stopped before invasive procedures or noncardiac surgeries because of an increased risk of bleeding complications, which may however lead to life-threatening thrombotic complications. We suggest an algorithm to assist clinicians to choose the suitable regimen for each patient after weighing the risk of stent thrombosis versus the risk of acquiring a bleeding complication. After stratifying the risk for thrombosis into «HIGH» or «NORMAL» according to given criteria, the bleeding risk is then stratified into «HIGH» or «NORMAL». Accordingly, four scenarios for the perioperative antiplatelet therapy exist: dual antiplatelet therapy should be continued perioperatively, ASA should be administered together with short-acting glycoprotein (GP) IIb/IIIa antagonists, ASA only should be continued or both drugs may be stopped.

Hintergrund

Die atherosklerotische koronare Herzkrankheit (KHK) und ihre Komplikationen sind nach wie vor die führende Todesursache in Europa und den Vereinigten Staaten von Amerika [1]. Bei der Behandlung spielt die mechanische Revaskularisation eine entscheidende Rolle, um die Lebensqualität und/oder Überlebenschancen dieser Patienten zu verbessern. Nach der aortokoronaren Bypass-Operation (ACB) wurde die perkutane Koronarintervention (PCI) 1977 von Grüntzig als weniger invasives Revaskularisationsverfahren eingeführt. Wurde früher nur eine einfache Ballonangioplastie durchgeführt, werden aufgrund besserer Früh- und Langzeitresultate heute bei über 90% der perkutan revaskularisierten Patienten systematisch Koronarstents implantiert [2]. In jüngster Zeit sind die unbeschichteten Stents (bare metal stents [BMS]) durch Medikamenten-freisetzende Stents (drug-eluting stent [DES]) ergänzt worden und werden derzeit aufgrund der höheren Effektivität in 80% aller Prozeduren verwendet [3].

Das Thrombose-Blutungs-Dilemma

Die duale Thrombozytenaggregationshemmung, bestehend aus Acetylsalicylsäure und Thienopyridinen, hat sich Mitte der 1990er Jahre im direkten Vergleich zur oralen Antikoagulation in der Verhinderung von thrombotischen Komplikationen nach PCI (Tod, Myokardinfarkt, Stent-Thrombose) als überlegen erwiesen und ist seither als Therapie-Standard etabliert [4]. Vor allem die Stent-Thrombose (thrombotischer Verschluss der implantierten Prothese mit resultierendem Myokardinfarkt) ist eine – wenn auch seltene – so doch gefürchtete Komplikation mit hoher Morbidität und Mortalität. Die Ursachen für eine Stent-Thrombose sind multifaktoriell, jedoch ist der vorzeitige Abbruch der dualen antithrombozytären Therapie der wichtigste Risikofaktor [5]. Dies gilt sowohl für BMS als auch für DES. Aufgrund der verzögerten Endothelialisierung nach DES (bedingt durch das antiproliferative Medikament) wird die Kombinationstherapie empirisch für einen längeren Zeitraum empfohlen. Die meisten Leitlinien empfehlen momentan eine Mindestdauer von 12 Monaten.

Neben der Stent-Thrombose weisen KHK-Patienten auch ein erhöhtes Risiko für andere atherothrombotische Komplikationen auf. Diese beinhalten die instabile Angina pectoris, den spontanen Myokardinfarkt und den plötzlichen Herztod. Das Risiko dieser Komplikationen kann durch Thrombozytenaggregationshemmer deutlich gesenkt werden. Je nach Krankheitsbild ist entweder eine einfache oder kombinierte antithrombozytäre Therapie indiziert. Da diese Therapien gerinnungshemmend wirken, haben diese Patienten ein erhöhtes Blutungsrisiko, welches bei invasiven und chirurgischen Eingriffen manifest werden kann. Zusätzlich stellen chirurgische Eingriffe selbst ein erhöhtes Risiko für thrombotische KHK-Komplikationen aufgrund vermehrter perioperativer Katecholaminausschüttung, Thrombozytenaggregation und verminderter Fibrinolyse dar. Das routinemässige Absetzen von Thrombozytenaggregationshemmern vor chirurgischen Eingriffen ist daher nicht risikofrei. Im Folgenden stellen wir grundlegende Entscheidungskriterien für das perioperative antithrombozytäre Regime vor, möchten jedoch im Vorfeld betonen, dass keine Empfehlung von der Pflicht entbindet, das Blutungsrisiko gegenüber dem Thromboserisiko je nach Fall individuell zu beurteilen.

Antithrombozytäre Agenzien

Nicht-steroidale Antirheumatika

Acetylsalicylsäure (ASS)

Diese Substanz bewirkt eine irreversible Hemmung des Enzyms Cyclooxygenase (COX) auf den Thrombozytenoberflächen. Die niedrigdosierte ASS-Gabe (81–325 mg, i.d.R. 100 mg/d) reduziert die Produktion von Thromboxan-A₂ (aber nicht von Prostaglandin-I₂), so dass die Thrombozytenaggregation gehemmt wird. ASS senkt das Risiko von kardiovaskulärem Tod und Myokardinfarkt um ca. 30% (ARR 2,5%, number needed to treat [NNT] = 40) und ist somit für jeden KHKPatienten als Dauertherapie indiziert [6]. Aufgrund des irreversiblen Wirkungsmechanismus ist mit einer normalen Thrombozytenaggregation erst 7–10 Tage nach Absetzen zu rechnen (Lebensdauer der Thrombozyten). Niedrigdosiertes ASS erhöht das absolute Risiko für «major bleedings» (definiert als Blutungen, die fatal verlaufen, eine Hospitalisation oder Transfusion notwendig machen) sowie relevante gastrointestinale und intrakranielle Blutungen um das 1,7- bis 2,1fache verglichen mit Plazebo. Die Erhöhung des relativen Risikos für «major bleedings» beträgt ca. 70% und für «major» und «minor bleedings» zusammen ca. 60%. Die absolute Zunahme ist jedoch mit 0,13%/Jahr für alle «major bleedings» (number needed to harm [NNH = 769/Jahr), 0,12%/Jahr (NNH = 833/Jahr) für relevante gastrointestinale Blutungen und 0,03%/Jahr (NNH = 3333/Jahr) für intrakranielle Blutungen gering [7].

Andere COX- 1-Inhibitoren (z.B. Indomethazin, Ibuprofen)

Diese Substanzen bewirken eine reversible Hemmung des COX-1-Enzyms und somit eine Wiederherstellung der Thrombozytenaggregation, sobald das Medikament vom Körper ausgeschieden wird. Da diese Medikamente häufig als perioperative Analgetika verwendet werden, ist der synergistische Effekt (bei bereits vorbestehender ASS-Therapie) auf GI-Blutungen zu berücksichtigen. Ebenso sollte berücksichtigt werden, dass diese Medikamente häufig beiläufig von vielen Patienten eingenommen werden, ohne dass diese explizit auf Medikamentenlisten erscheinen und Patienten diese nicht immer angeben. Daher sollte bei der Anamnese nach der Einnahme von COX-1-Inhibitoren gefragt werden.

Adenosindiphosphat (ADP)-Rezeptoren-Antagonisten

Thienopyridine: Ticlopidin und Clopidogrel

Diese Substanzen bewirken eine irreversible Blockade der ADP-Rezeptoren (P2Y₁₂) auf den Thrombozytenoberflächen und somit erfolgt die Hemmung der ADPvermittelten Thrombozytenaggregation. Die übliche Erhaltungsdosis von Clopidogrel beträgt 75–150 mg/d. Clopidogrel senkt das Risiko von instabiler Angina pectoris, Myokardinfarkt, Hirnschlag und Stent-Thrombose. Es ist als Ersatz für ASS bei Allergie indiziert. Die Kombinationstherapie von Clopidogrel und ASS ist für die Behandlung von instabiler AP und Myokardinfarkt (mindestens 12 Monate) und nach Stent-Implantation (mindestens 1–3 Monate für BMS und 6–12 Monate für DES) aufgrund der synergistischen Wirkung indiziert. Jedoch erhöhte Clopidogrel in Kombination mit ASS in der CURE-Studie das relative Risiko von Gesamtblutungen gegenüber einer alleinigen ASS-Therapie um weitere 70% und das absolute Risiko um 3,5%. Das absolute Risiko für «major bleedings», mehrheitlich gastrointestinale Blutungen und Blutungen aus dem Bereich der arteriellen Punktionsstelle nach Koronarographie, wurde in dieser Studie um ein weiteres Prozent erhöht. «Minor bleedings» waren absolut um 2,7% und relativ um 112% erhöht. Der Unterschied an lebensbedrohlichen und intrakraniellen Blutungen gegenüber ASS allein war jedoch nicht signifikant [8]. In der CHARISMA-Studie zeigte sich ein signifikanter absoluter Anstieg moderater Blutungen (nach GUSTO-Kriterien) um 0,8% unter Kombination von Clopidogrel und ASS gegenüber ASS allein und ein nicht signifikanter absoluter Anstieg an schweren Blutungen von 0,4%. Die Blutungen traten mehrheitlich im ersten Jahr nach Beginn der Therapie auf [9].

Neuere Thienopyridine: Prasugrel

Prasugrel blockiert ebenfalls die ADP-Rezeptoren (P2Y₁₂) irreversibel, erreicht aber schneller eine therapeutische Thrombozytenaggregationshemmung und ist auch effektiver als Clopidogrel [10]. Prasugrel kommt häufig bei Patienten nach Myokardinfarkt zum Einsatz, da im Vergleich zu Clopidogrel das Risiko thrombotischer Komplikationen weiter gesenkt werden konnte. Insbesondere konnte das relative Risiko für eine Stent-Thrombose um bis zu 55% gesenkt werden. Dies ist jedoch wiederum mit einer höheren Blutungsneigung vergesellschaftet. «Major bleedings» (TIMIKriterien) treten im Gegensatz zu Clopidogrel signifikant häufiger unter Prasugrel auf (absoluter Anstieg 0,5%, relativer Anstieg 39%); für lebensbedrohliche Blutungen (absoluter Anstieg um 0,5%), fatale Blutungen (absoluter Anstieg um 0,3%) und «major bleedings» nach ACB (absoluter Anstieg 10,2%). Lediglich für intrakranielle Blutungen konnte kein Unterschied nachgewiesen werden [11].

Reversible P2Y₁₂ -Inhibitoren: Ticagrelor, Cangrelor und Elinogrel

Diese Substanzen unterscheiden sich von den Thienopyridinen durch eine reversible P2Y₁₂-Rezeptorenbindung. Ticagrelor ist oral verfügbar und hat eine schnellere und stärkere Wirkung als Clopidogrel [12], ist jedoch derzeit noch nicht auf dem Markt.

Cangrelor ist dem Ticagrelor chemisch verwandt, jedoch intravenös verabreichbar. Die Wirkung ist innerhalb einer Stunde nach Absetzen nicht mehr nachweisbar. Auch Cangrelor ist derzeit nicht auf dem Markt. Für beide Präparate fehlt noch die Erfahrung im klinischen Alltag. Sie werden daher in unserem Algorithmus nicht berücksichtigt. Elinogrel ist sowohl oral als auch intravenös applizierbar und befindet sich noch im Rahmen von Phase-II-Studien.

Glykoprotein (GP)IIb/IIIa-Antagonisten

Abciximab, Tirofiban, Eptifibatide

Diese Substanzen blockieren die Thrombozyten-Fibrinogen-Vernetzung, indem sie den Fibrinogenrezeptor der Thrombozytenmembran blockieren. Die verfügbaren Präparate sind zur i.v.-Applikation bestimmt und werden vor allem im Rahmen der katheterinterventionellen Behandlung beim akuten Herzinfarkt über wenige Stunden bis wenige Tage verabreicht. Es bestehen pharmakokinetische Unterschiede. Abciximab ist ein genetisch hergestelltes Antikörperfragment, das eine hohe Affinität zu den Rezeptoren hat und diese irreversibel blockiert. Tirofiban und Eptifibatide sind hingegen synthetische Moleküle mit reversibler Blockierung der Rezeptoren und verfügen somit über eine deutlich kürzere Wirkungsdauer (2–4 Stunden).

Präoperative Risikostratifizierung

Abschätzen des Thromboserisikos

Für die Risikostratifizierung des betroffenen Patienten muss als erster Schritt dessen individuelles Thromboserisiko abgeschätzt werden.

Hierzu müssen folgende Parameter erhoben werden:

Zeitintervall vom kardialen Ereignis (Stent-Implantation, Myokardinfarkt usw.) bis zur vorgesehenen Operation

Obwohl es kein optimales Zeitintervall gibt, werden folgende Zeitintervalle häufig empfohlen: Operation 4–6 Wochen nach BMS und 6–12 Monate nach DES oder Myokardinfarkt. Besteht jedoch die Indikation für eine Notfalloperation innerhalb dieses kritischen Zeitintervalls, müsste unter dualer antithrombozytärer Therapie operiert werden. In einer Fallserie von 47 Patienten mit Stents wurden 27 Patienten innerhalb von 3 Wochen nach Stent-Implantation operiert. Bei 7 Patienten wurde Clopidogrel abgesetzt, davon sind 6 Patienten an einer Stent-Thrombose verstorben. Von 20 Patienten, die unter dualer Therapie operiert wurden, ist nur lediglich ein Patient verstorben. Von 20 Patienten, die mehr als 3 Wochen nach Stent-Implantation operiert wurden, ist ebenfalls nur ein Patient verstorben [13].

Aus verschiedenen Fallserien mit DES kann zusammengefasst werden, dass das Zeitintervall entscheidend für die Entwicklung von thrombotischen Komplikationen ist. Dieses Intervall liegt bei 6 Monaten, kann jedoch bei einigen neueren DES kürzer sein. Nach dieser Grenze nimmt die Komplikationsrate deutlich ab. Wenn Patienten Komplikationen entwickelt haben, waren meistens die Thrombozytenaggregationshemmer (ein oder beide Präparate) präoperativ abgesetzt worden (Tab. 1). Daher sollten Operationen, sofern diese keine Notfalloperationen sind, ausserhalb dieses kritischen Zeitfensters stattfinden. Bei bereits geplanten Operationen, die rasch durchgeführt werden sollen und bei denen ein erhöhtes Blutungsrisiko besteht, sollte möglichst vorgängig mit BMS (oder alleiniger Ballonangioplastie) revaskularisiert werden, da hier die duale Thrombozytenaggregationshemmung früher abgesetzt werden kann im Vergleich zu DES.

Tabelle 1. Thrombotische kardiovaskuläre Komplikationen bei Stent-Patienten in der perioperativen Phase.

Tabelle 1. Thrombotische kardiovaskuläre Komplikationen bei Stent-Patienten in der perioperativen Phase.

Patientenbezogene Faktoren

Patienten mit Diabetes mellitus, höherem Alter, Niereninsuffizienz, eingeschränkter linksventrikulärer Funktion, gerinnungsaktivierenden Zuständen (z.B. Tumoren, grössere Operationen) oder akutem Koronarsyndrom haben ein erhöhtes Risiko für Stent-Thrombosen.

Prozedurale Faktoren

Diese beinhalten die angewandte Stent-Technik (z.B. doppelte vs. einfache Stent-Implantation bei Bifurkationsstenosen) und das Ergebnis (z.B. verbliebene Dissektion oder unterexpandierter Stent). Diese Kriterien sind gelegentlich nicht in den Patientenunterlagen ersichtlich und erfordern evtl. Rücksprache mit dem behandelnden Kardiologen.

Koronarmorphologische Faktoren

Dazu gehören unter anderem die Lokalisation der Stenose und somit des Stents (z.B. Hauptstammstenose vs. periphere Stenose), Stenoselänge, Mehrgefässinterventionen, Bifurkationsstenosen usw. Diese Informationen sind auch gelegentlich nicht in den Patientenunterlagen vorhanden und erfordern evtl. Rücksprache mit dem behandelnden Kardiologen.

Aus den oben genannten Kriterien ist es möglich, für jeden Patienten das Thromboserisiko als «HOCH» oder «NORMAL» abzuschätzen. Patienten mit dem Risiko «HOCH» sollten aus kardialer Sicht unter dualer antithrombozytärer Therapie operiert werden. Patienten mit dem Risiko «NORMAL» können unter einfacher Therapie (ASS allein oder Clopidogrel allein) operiert werden. Beim Vorliegen von gleichzeitig mehreren Risikofaktoren steigt das Thromboserisiko weiter an. Es ist allerdings schwierig, genaue Zahlen für die verschiedenen Inzidenzen festzulegen.

Abschätzen des Blutungsrisikos

Im Anschluss an das Abschätzen des Thromboserisikos muss als nächster Schritt das individuelle Blutungsrisiko abgeschätzt werden. Hier gilt allgemein, dass das operative Blutungsrisiko unter der Einnahme von Thrombozytenaggregationshemmern erhöht ist und unter einer dualen Therapie weiter steigt. Transfusionsbedürftige Blutungen sind mit einem schlechteren Ausgang verbunden, und massiver Blutverlust ist mit Mortalität assoziiert. Ausserdem stellen grössere Blutungen einen unabhängigen Prädiktor für nicht-blutungsbedingte Todesfälle und ischämische Ereignisse dar [9]. Risiken einer Bluttransfusion müssen auch einkalkuliert werden (Tab. 2).

Tabelle 2. Blutungsassoziierte Morbidität und Mortalität.

Tabelle 2. Blutungsassoziierte Morbidität und Mortalität.

Je nach Operation bestehen fachspezifische und operationsspezifische Massnahmen, um intra- und postoperative Blutungen zu reduzieren. Die Risikostratifizierung zielt hier anders als bei der Stent-Thrombose dahin, die Folgen einer Blutung abzuschätzen. So hat eine Blutung in einem geschlossenen Raum (intrakranielle, Spinalkanal- und hintere Augenkammeroperationen) gravierende Folgen, was für einen Bauchhöhleneingriff weniger der Fall ist. So klassifiziert die Kategorie «Blutungsrisiko-hoch»-Patienten, bei welchen mit gravierenden Folgen aufgrund einer Blutung zu rechnen ist. Patienten mit einem «normalen» Blutungsrisiko sind solche, bei welchen der Blutverlust gering bleibt, so dass eine Bluttransfusion unwahrscheinlich ist. Diese sind unter anderem allgemeinchirurgische, plastische, kleinere orthopädische, endoskopische, vordere Augenkammer, zahnmedizinische und einige HNO-Eingriffe. Verschiedene internationale Blutungsscores (HAS-BLED, CRUSADE) können zur Beurteilung von zu erwartenden Blutungen hilfreich sein [14,15]. Für Operationen, bei denen mit einem grösseren Blutverlust und somit mit einer Bluttransfusion zu rechnen ist, sollte vermehrt auf Massnahmen der Blutungsverminderung geachtet werden, womit das Blutungsrisiko i.d.R. als «NORMAL» betrachtet wird. Fälle, bei denen das Blutungsrisiko trotz Blutungsreduktionsmassnahmen aus chirurgischer Sicht als «HOCH» einzustufen sind, verlangen die Rücksprache mit dem behandelnden Kardiologen, um das Vorgehen gemeinsam festzulegen.

Ein empfohlenes praktisches Vorgehen

Gemäss Abbildung 1 schlagen wir für die Praxis folgenden Algorithmus vor:

Normales Thromboserisiko und normales Blutungsrisiko

ASS fortsetzen.

Normales Thromboserisiko und erhöhtes Blutungsrisiko

Sofern möglich, ASS immer perioperativ belassen. Falls aus chirurgischer Sicht nicht möglich, ASS ausnahmsweise nach Rücksprache mit behandelndem Kardiologen absetzen. Hier ist wichtig zu wissen, dass 50% der Thrombozytenfunktion für eine suffiziente Hämostase ausreichen, so dass das Absetzen von ASS nur 2–3 Tage präoperativ erfolgen kann und nicht über 5–7 Tage erfolgen muss [16,17].

Abbildung 1. Mögliches Vorgehen für das Festlegen der antithrombozytären Therapie von KHK-Patienten in der perioperativen Phase bei nicht-kardialen chirurgischen Eingriffen. 1 = Vom kardialen Ereignis bis zur geplanten Operation: 1–3 Monate nach BMS und 6–12 Monate nach DES oder Myokardinfarkt. 2 = Patientenbezogene, prozedurale und koronarmorphologische Faktoren (siehe Text). 3 = Intrakranielle, Spinalkanal- und hintere Augenkammeroperationen. 4 = Viszerale, kardiovaskuläre, grosse orthopädische, HNO, rekonstruktive Operationen und endoskopische urologische Eingriffe. 5 = Fachspezifische und operationsspezifische Massnahmen, erfahrener Operateur und ggf. Rücksprache mit dem behandelnden Kardiologen, falls das Blutungsrisiko doch eher als «HOCH» einzustufen ist. 6 = Wenn immer möglich, ASS belassen. Falls abgesetzt werden muss, ist es für die Hämostase ausreichend, wenn ASS 2–3 Tage präoperativ abgesetzt wird. ASS und Thienopyridine sollten postoperativ so schnell wie möglich wieder aufgenommen werden.

Abbildung 1. Mögliches Vorgehen für das Festlegen der antithrombozytären Therapie von KHK-Patienten in der perioperativen Phase bei nicht-kardialen chirurgischen Eingriffen. 1 = Vom kardialen Ereignis bis zur geplanten Operation: 1–3 Monate nach BMS und 6–12 Monate nach DES oder Myokardinfarkt. 2 = Patientenbezogene, prozedurale und koronarmorphologische Faktoren (siehe Text). 3 = Intrakranielle, Spinalkanal- und hintere Augenkammeroperationen. 4 = Viszerale, kardiovaskuläre, grosse orthopädische, HNO, rekonstruktive Operationen und endoskopische urologische Eingriffe. 5 = Fachspezifische und operationsspezifische Massnahmen, erfahrener Operateur und ggf. Rücksprache mit dem behandelnden Kardiologen, falls das Blutungsrisiko doch eher als «HOCH» einzustufen ist. 6 = Wenn immer möglich, ASS belassen. Falls abgesetzt werden muss, ist es für die Hämostase ausreichend, wenn ASS 2–3 Tage präoperativ abgesetzt wird. ASS und Thienopyridine sollten postoperativ so schnell wie möglich wieder aufgenommen werden.

Erhöhtes Thromboserisiko und normales Blutungsrisiko:

ASS und Clopidogrel fortsetzen.

Erhöhtes Thromboserisiko und erhöhtes Blutungsrisiko:

ASS fortsetzen, vorübergehend 5 Tage vor Operation Clopidogrel/Prasugrel absetzen und 3–5 Tage präoperativ während eines stationären Aufenthaltes durch die kurzwirksamen GP-IIb/IIIa-Antagonisten Tirofiban oder Eptifibatide ersetzen. Tirofiban und Eptifibatid sollten 6 Stunden vor Operation gestoppt werden. Die Wirkung von GP-IIb/IIIa-Antagonisten kann gegebenenfalls durch Thrombozytenkonzentrate antagonisiert werden [18,19]. Heparine stellen keine Option zur Überbrückung dar [20].

Hier gilt allgemein, dass beim präoperativen Absetzen eines Medikaments die postoperative Wiederaufnahme so schnell wie möglich erfolgen soll.

Schlussfolgerungen

Obwohl das perioperative Blutungsrisiko durch die Einnahme von Thrombozytenaggregationshemmern erhöht ist, können i.d.R. diese Blutungen durch fachspezifische Massnahmen, insbesondere die Erfahrung des Operateurs, beherrscht werden, so dass die Folgen dieser erhöhten Blutungsneigung meistens nicht lebensbedrohlich sind. Im Gegensatz dazu sind Folgen einer Stent-Thrombose gravierend (grosser Myokardinfarkt oder Tod), so dass das Risiko einer Stent-Thrombose präoperativ akribisch abgeschätzt werden muss. Das Einbeziehen des behandelnden Kardiologen in Fällen, wo das Stent-Thrombose-risiko primär als hoch eingestuft wird, ist manchmal notwendig. Es bestehen alternative antithrombozytäre Regime (kurzwirksame GP-IIb/IIIa-Antagonisten), die das Thromboserisiko und das Blutungsrisiko reduzieren können und in entsprechenden Situationen eingesetzt werden könnten. Zukünftige resorbierbare Stents können eventuell dieses Dilemma lösen, da das Risiko einer Stent-Thrombose mit dem Auflösen des Stents verschwindet.