Knöchelödeme—Nicht Alle Dihydropyridin-Kalziumantagonisten Sind Gleich Beschaffen ^†

Summary

Pedal oedema is a common dose dependent adverse effect of dihydropyridine calcium antagonists. Pathogenetic mechanisms leading to pedal oedema are related to a calcium antagonist induced paresis of the precapillary sphincter resulting in intracapillary hypertension. Intracapillary hypertension increases capillary permeability and facilitates oedema formation. Longstanding pedal oedema can lead to hyperpigmentation and dyspigmentation. Calcium antagonist induced pedal oedema is more common in women than in men and increases with age. Recent studies have documented that not all dihydropyridine calcium antagonists are created equal with regard to pedal oedema. For a given fall in blood pressure, lercanidipine and lacidipine are associated with lesser pedal oedema than is amlodipine. The pedal oedema associated with calcium antagonist does not respond well to diuretic therapy since it is not directly caused by sodium retention. The addition of a blocker of the renin angiotensin system (ACE inhibitor, angiotensin receptor blocker, direct renin inhibitor) by opening the post capillary sphincter diminishes intracapillary pressure and therefore has a mitigating effect on the calcium antagonist induced pedal oedema.

Inzidenz

Knöchelödeme, eine der häufigsten unerwünschten Wirkungen der Kalziumantagonisten, sind mit allen Dihydropyridinen beobachtet worden, scheinen jedoch mit den Nicht-Dihydropyridinen Verapamil und Diltiazem in einem geringeren Ausmass aufzutreten. Das Auftreten von Ödemen ist dosisabhängig und kann bei sehr hohen Dosen von Kalziumantagonisten mehr als 80% betragen [2]. Bei den Initialdosen von Amlodipin oder Felodipin klagen nur zirka 5% der Patienten über Schwellungen in den unteren Exträmitäten [3]. Von klinischem Interesse ist die Beobachtung in der COHORT-Studie, dass das Auftreten der Ödeme im Verlaufe der Studie mit allen drei Kalziumantagonisten schrittweise zunahm und den höchsten Wert am Ende der Studie erreichte (trotz der Tatsache, dass die Kalziumantagonisten-Dosis nach 8 Wochen konstant gehalten wurde). Dies zeigt klar, dass Ödeme nicht von vorübergehender Natur sind (d.h. nicht nach einer bestimmten Zeit abklingen), sondern sogar bei Fortführung der Behandlung zunehmen können.

Pathogenese

Knöchelödeme sind meistens nicht mit Salz- und Wasser-Retention verbunden, da sich Dihydropyridin-Kalziumantagonisten als natriuretisch erwiesen haben [7]. Aus diesem Grund sprechen diese Ödeme nicht gut auf eine diuretische Therapie an [8]. Bei empfindlichen Patienten mit Ödemen kann die erhöhte Kapillarpermeabilität zu einem Depot von Erythrozyten ins Interstitium führen, was bei einer längeren Behandlung einen petechienartigen Hautausschlag verursachen kann. Der petechienartige Hautausschlag kann zu Hyperpigmentierung und Verfärbung der ödematösen Gegenden führen (Figure 1). Pigmentverschiebungen sind meistens weniger reversibel als die Ödeme.

Die vier bestimmenden Faktoren der Kapillarfiltration sind: (1.) der intrakapilläre Druck, (2.) die interstitiellen onkotischen Druckverhältnisse, (3.) die Kapillarpermeabilität und (4.) die Lymphdrainage. Bei einem Wechsel von der Rückenlage in die aufrechte Position wird die Filtration der Kapillarflüssigkeit durch den veno-arteriolaren Reflex, welcher eine orthostatische Vasokonstriktion sowohl im arteriolaren als auch im venösen Bereich verursacht, konstant gehalten [9]. Die präkapilläre Vasokonstriktion wird durch die Dihydropyridin-Kalziumantagonisten selektiv vermindert. Als Folge der abgeschwächten Konstriktion der Arteriolen steigt der intrakapilläre Druck (intrakapilläre Hypertonie). Netto führt der kapilläre Überdruck zu einer Filtration von Kapillarflüssigkeit ins Interstitium. Somit spielen die Faktoren der Schwerkraft eindeutig eine unterstützende Rolle und begünstigen die Entstehung von Ödemen in den unteren Extremitäten durch die Kalziumantagonisten [9]. Kalziumantagonisten scheinen die myogene Komponente der Reflexkontrolle der Hautdurchblutung zu blockieren, unabhängig von neuralen, metabolischen oder anderen hormonalen Einflüssen [9].

Die Abschwächung der orthostatischen Vasokonstriktion scheint eine unspezifische Eigenschaft der Dihydropyridin-Kalziumantagonisten zu sein. Weshalb aber bestehen dann Unterschiede zwischen den Kalziumantagonisten bezüglich der Knöchelödeme? Experimentelle Daten haben gezeigt, dass im Gegensatz zu den traditionellen Kalziumantagonisten, welche vor allem die afferenten Arteriolen der Nieren erweitern, Lercanidipin auch einen deutlichen Effekt auf die efferentenArteriolen hat [10]. Somit bewirkt Lercanidipin eine balanciertere prä- und postglomeruläre Dilatation. Solch eine ausbalancierte Vasodilatation findet wahrscheinlich auch in anderen Kapillarbereichen statt und reduziert dadurch den kapillaren Hochdruck und Ödeme in der Knöchelregion. Die neueren Kalziumantagonisten wie Lercanidipin unterscheiden sich von den älteren Substanzen durch eine kontinuierliche Diffusion zum Wirkort, indem sie in den Zellmembranen verbleiben und eine lange Rezeptor-Halbwertszeit aufweisen (Figure 2).

Da die Knöchelödeme der Kalziumantagonisten durch den kapillären Hochdruck verursacht werden, liegt es nahe, dass eine Substanz, welche den intrakapillären Druck normalisiert, diese Ödeme vermindern kann. Kapillärer Hochdruck kann durch venöse Dilatation verringert werden. Sowohl fürACE-Hemmer [3] als auchAngiotensin-Rezeptor-Antagonisten wurde gezeigt, dass sie diesbezüglich dem Kalziumantagonisten-Effekt entgegenwirken. Man darf nicht vergessen, dass in der COHORT-Studie eineAnzahl der Patienten unter Lercanidipin dennoch Ödeme in der Fussgegend aufzeigte, obwohl die Häufigkeit niedriger war als bei Patienten unter Amlodipin. Somit ist die Kombination einesACE-Hemmers oder einesAngiotensin-RezeptorAntagonisten mit einem Kalziumantagonisten in der klinischen Praxis sicherlich nützlich.

Klinische Studien

Die im Jahre 2002 von Leonetti und einer Gruppe italienischer Prüfärzte geführte COHORT-Studie [1] liefert uns überzeugende und herausfordernde Daten bezüglich einer bekannten Nebenwirkung der Kalziumantagonisten, nämlich dem Knöchelödem. In dieser multizentrischen Doppelblind-Studie mit Parallelgruppen, die mehr als 800 ältere Patienten einschloss, wies Amlodipin eine signifikant (p <0,001) höhere Inzidenz an Knöchelödemen auf (19%) als Lercanidipin (9%) und Lacidipin (4%). Die Anzahl der Studienabbrecher aufgrund von Ödemen und Symptomen im Zusammenhang mit Ödemen war abermals signifikant höher in der Amlodipingruppe im Vergleich zur Lercanidipin- oder Lacidipingruppe. Die Blutdrucksenkung war in allen drei Behandlungsgruppen vergleichbar. Diese sorgfältig durchgeführte Studie deutet darauf hin, dass dasAuftreten von Knöchelödemen mit «membranophilen» Kalziumantagonisten, wie zum Beispiel Lercanidipin oder Lacidipin, bei vergleichender Blutdrucksenkung signifikant geringer ist als mit Kalzium-antagonisten der zweiten Generation wie Amlodipin, Nifedipin, Felodipin oder Isradipin.

Anderseits hat die von Borghi [4] und einer Gruppe von Ärzten durchgeführte Challenge-RechallengeStudie gezeigt, dass diese Ödeme reversibel sind und sich nach einer Umstellung (Challenge) auf den «membranophilen» Kalziumantagonisten Lercanidipin bei mehr als der Hälfte der Patienten innerhalb von vier Wochen zurückbildeten. Dass diese Ödeme effektiv von den vorher verabreichten Kalziumantagonisten induziert worden waren, wurde mit dem erneuten Auftreten der Ödeme nach Reexposition mit dem vor der Studie verabreichten Kalziumantagonisten (Rechallenge) bestätigt. Die Reduktion der durch andere Kalziumantagonisten induzierten Ödeme nach einer Umstellung auf Lercanidipin wurde unter anderem auch in einem Schweizer Praxiserfahrungsbericht mit über 2000 Patienten bei 500 Schweizer Ärzten beobachtet und von Burnier publiziert [5]. Die Bildung von Ödemen kann auch durch objektive Messmethoden (Messung des Beinvolumens mittels Wasserverdrängung) bestimmt werden. Lund-Johanson hat mit einer norwegischen Forschungsgruppe gezeigt, dass bei postmenopausalen Frauen mit Bluthochdruck das durchschnittliche Beinvolumen bei Behandlung mitAmlodipin signifikant zugenommen hat und höher ist als bei einer Behandlung mit Lercanidpin, und dies bei einer vergleichbaren Reduktion des Blutdruckes [6].

Table 1. Zusammenfassung der diversen Studien.

Table 1. Zusammenfassung der diversen Studien.

Schlussfolgerungen

Die Botschaften, welche praktizierende Ärzte von der COHORT-Studie mit nach Hause nehmen können, sind einfach und direkt ableitbar. Erstens bewirkt Lercanidipin, ein neuer mebranophiler Kalziumantagonist, bei vergleichbarer Blutdrucksenkung weniger Ödeme in der Fussgegend als Amlodipin. Zweitens kann das geringere Auftreten von Knöchelödemen mit der dilatatorischen Wirkung von Lercanidipn auf die kleinen Venen erklärt werden, was den kapillären Hochdruck senkt und den transkapillären Flüssigkeitsaustritt vermindert. Drittens und zu guter Letzt können bei anfälligen Patienten Ödeme auch mit Lercanidipin ein Problem bleiben; in diesen Fällen kann eine Kombinationstherapie entweder mit einem ACE-Hemmer oder einemAngiotensin-Rezeptor-Antagonisten angemessen sein.