Mécanismes Physiopathologiques de la Fibrillation Auriculaire

Abstract

The pathophysiology of atrial fibrillation is complex, and appears to result from the interaction between initiating triggers, often in the form of rapidly firing ectopic foci located in the pulmonary veins, and an abnormal atrial tissue substrate capable of maintaining the arrhythmia through mechanisms such as multiple wavelet reentry or multiple rotors. Moreover, atrial remodelling, autonomic tone variations and inflammation also may be involved in the genesis and maintenance of atrial fibrillation. Ultimately, the recent understanding of some of these mechanisms has led to new therapeutic strategies, such as radiofrequency catheter and surgical ablation techniques. At the present time, a strategy of radiofrequency catheter ablation tailored to the burden of atrial fibrillation allows efficient management of patients, with a high rate of long-term freedom from recurrence of atrial fibrillation.

Résumé

La physiopathologie de la fibrillation auriculaire est complexe, et semble être le résultat d’interactions entre des facteurs déclenchants, fréquemment sous la forme de foyers ectopiques rapides situés au niveau des veines pulmonaires, et un tissu atrial anormal capable du maintien de l’arythmie par le biais de mécanismes tels que les réentrées multiples ou les rotors multiples. Par ailleurs, le remodelage atrial, les variations du système nerveux autonome et l’inflammation semblent égale-ment contribuer à l’initiation et au maintien de l’arythmie. Finalement, la compréhension récente de certains de ces mécanismes a mené à des nouvelles stratégies thérapeutiques, tel que l’ablation par radiofréquence ou par chirurgie. A l’heure actuelle, une stratégie d’ablation par radiofréquence individualisée selon la charge arythmique des patients permet un traitement efficace, avec un taux élevé de survie sans récidive de fibrillation auriculaire à long terme.

Mot-clefs: fibrillation auriculaire; physiopathologie

Introduction

La fibrillation auriculaire (FA) est l’arythmie cardiaque soutenue la plus fréquente. Elle est associée à une augmentation du risque d’accident vasculaire cérébral, d’insuffisance cardiaque et de mortalité [1].

Dans sa forme la plus fréquente, la FA est une maladie dégénérative survenant chez le patient âgé, généralement en association avec l’hypertension artérielle, les maladies valvulaires, la maladie coronarienne, les cardiomyopathies, les pneumopathies ou le diabète. Plus rarement, la FA survient chez des patients de moins de 60 ans sans évidence clinique ou échocardiographique de maladie cardiopulmonaire ou d’hypertension artérielle. On parle alors de FA sur cœur sain (lone atrial fibrillation). Il existe par ailleurs certaines formes de FA dites secondaires, survenant dans le contexte de pathologies réversibles ou transitoires telles que l’hyperthyroïdie, la myocardite, la péricardite, l’infarctus du myocarde, la chirurgie coronarienne, l’embolie pulmonaire, la pneumonie ou autres atteintes pulmonaires aiguës.

La FA est considérée comme paroxystique en présence d’au moins 2 épisodes se terminant spontanément en moins de 7 jours, persistante si l’arythmie dure plus de 7 jours ou moins de 7 jours mais nécessite une cardioversion électrique ou pharmacologique et permanente en cas d’échec ou d’absence de tentative de restauration du rythme sinusal [1,2]. Cette classification s’applique à des épisodes de FA d’une durée >30 secondes, pour lesquelles une origine secondaire ne peut être mise en évidence.

La prise en charge thérapeutique de la FA s’avère souvent difficile. Cependant, les dernières années ont été marquées par de nombreux progrès dans la compréhension des mécanismes physiopathologiques responsables de la FA, permettant ainsi certaines avancées thérapeutiques.

Mécanismes de la Fibrillation Auriculaire

Aspects historiques 

Bien que probablement reconnue pour la première fois il y a environ 4000 ans par un médecin chinois (Huang Ti Nei Ching Su Wen), et décrite en Occident par le père de la circulation sanguine, l’éminent William Harvey en 1628 [3], ce n’est qu’à partir du début du XXème siècle que les premières hypothèses physiopathologiques concernant la FA furent élaborées. A cette époque, trois théories principales s’affrontaient, qui demeurent encore d’actualité à ce jour: la FA était due à une hyperactivité ectopique avec un ou plusieurs foyers auriculaires rapides, un circuit de réentrée unique avec une conduction fibrillatoire («onde mère») ou à des circuits de réentrées multiples simultanés (Figure 1) [4]. A partir de cette dernière hypothèse, Moe développa en 1964 la théorie plus élaborée des «ondelettes multiples» en démontrant par un modèle informatique du tissu auriculaire que la FA pouvait être maintenue par de multiples front d’ondes de réentrées en présence de propriétés réfractaires courtes et hétérogènes (ce qui fut confirmé 20 ans plus tard par un modèle expérimental) [5,6]. Cette idée fut alors généralement acceptée comme le mécanisme principal responsable de la FA, jusqu’à la découverte que cette arythmie pouvait être déclenchée par un foyer ectopique rapide et supprimée par ablation par radiofréquence dans un sous-groupe de patients [7,8,9]. Dès lors, une attention accrue fut consacrée au rôle des veines pulmonaires (VP), de la paroi postérieure de l’oreillette gauche (OG) et de l’innervation locale par le système nerveux autonome. De plus, cela renforça le concept selon lequel la FA nécessite un élément déclenchant (trigger) et un substrat anatomique capables d’initier et de maintenir l’arythmie. En parallèle à cela, des travaux récents ont également mis en évidence le rôle d’autres mécanismes, tel que la réentrée, le remodelage atrial ou l’influence du système nerveux autonome (Figure 2).

Réentrée multiple 

Jusqu’à la fin des 1980, l’hypothèse de multiples ondelettes de réentrées était généralement reconnue comme étant le mécanisme principal de la FA. Selon cette hypothèse, la FA résulterait du fractionnement de fronts d’ondes se propageant dans les oreillettes, entraînant des «ondelettes filles» qui s’auto-entretiennent (Figure 2A). D’après ce modèle, la quantité d’ondes présentes à un moment donné dépend de la longueur d’onde du circuit de réentrée (qui est le produit de la vitesse de conduction atriale et de la période réfractaire) et de la masse atriale. En effet, la persistance de la FA est favorisée par une augmentation de la masse atriale, un raccourcissement de la période réfractaire et une diminution de la vitesse de conduction. En pratique, la stimulation vagale diminue la période réfractaire, entraînant une diminution de la taille des circuits permettant ainsi à une quantité supérieure de circuits de coexister dans un même espace, favorisant ainsi le maintien de l’arythmie. En revanche, les traitements antiarythmiques augmentent la longueur d’onde, diminuant ainsi le nombre de circuits et pouvant donc entraîner la disparition de la FA [10]. A noter également que la procédure chirurgicale du Maze a été développée à partir de ce modèle et du concept que le maintien de la FA nécessite un nombre critique d’ondes de réentrées, chacune nécessitant une masse critique de tissu atrial (voir ci-dessous) [11].

Foyers déclenchants 

Des travaux sur un modèle animal ont montré que l’administration locale d’aconitine (alcaloïde tiré de la plante Aconitum napellus provoquant l’ouverture des canaux sodiques), pouvait générer une tachycardie atriale focale rapide induisant la FA [12]. Ce type de «FA focale» pouvait être éliminée par l’isolement du reste des oreillettes du site de la tachycardie atriale focale induite par l’aconitine. Ces travaux, effectués à la fin des années 1940, ne reçurent que peu d’attention jusqu’aux observations majeures de Haïssaguerre et collaborateurs [7,8,9]. Ces derniers décrivirent en 1994 une série initiale de trois patients avec une FA traitée par ablation par radiofréquence. Dans chaque cas, il fut démontré que la FA provenait d’une «source focale» [7]. Ce résultat suggéra donc que chez certains patients, la FA pouvait être causée par un déclencheur (trigger) focal, dont l’ablation pouvait faire disparaître l’arythmie. Ces foyers ectopiques rapides étaient localisés en grande majorité au niveau des orifices des VP. Ces observations ont conduit les investigateurs à systématiquement tenter le traitement de la FA paroxystique par la cartographie et l’ablation individuelle de foyers avec une activité ectopique [8,9]. Par la suite, d’autres foyers ont également été identifiés au niveau de la paroi postérieure de l’OG, de l’oreillette droite, de la veine cave supérieure, du ligament de Marshall (vestige embryonnaire consistant en un repli du péricarde), de la crista terminalis et du sinus coronaire (Figure 2B) [8,9,13,14]. Les foyers se situent dans des manchons de tissu musculaire atrial s’étendant dans ces structures. Les mécanismes impliqués dans la production de l’activité ectopique par ces manchons musculaires, ainsi que le mécanisme exact de l’initiation de la FA par l’activité rapide ne sont à ce jour pas résolus. Il a cependant été démontré que les VP présentent une hétérogénéité des périodes réfractaires effectives qui pourrait favoriser la formation de réentrées [15]. Par ailleurs, sur la base d’études animales et histologiques, des mécanismes tels que la réentrée, l’automaticité augmentée ou l’activité déclenchée ont été proposés [16]. Il est tout à fait probable que ces trois mécanismes soient chacun impliqués dans une certaine mesure, avec un foyer ectopique (mécanisme d’automaticité anormale ou activité déclenchée) qui déclencherait une réentrée initialement autour des VP, se généralisant par la suite en réentrées multiples dans les oreillettes.

Rotors 

Des travaux effectués chez les animaux ont suggérés que dans certains cas, la FA pouvait être maintenue par un rotor qui est une onde spiralée rotationnelle mobile à haute fréquence (sorte de tornade), située habituellement au niveau de la paroi postérieure de l’OG et résultant en une distribution spatiale de gradients de fréquences [17,18]. Selon cette hypothèse, des fronts d’ondes rapides successives issues d’un foyer ectopique au niveau d’une VP peuvent, en présence d’un substrat hétérogène approprié, se briser et engendrer deux vortex tournant en sens contraires. A terme, seul un de ces rotors persiste, devenant ainsi une machine à haute fréquence qui maintient la FA en transmettant une conduction fibrillatoire au reste des oreillettes (Figure 3). Ainsi, des foyers déclenchants situés au niveau ou proche des VP pourraient initier des rotors suite à la conduction anormale d’une impulsion et de la rupture du front d’onde. Un rotor situé à n’importe quel niveau de l’OG qui générerait des ondes en spirales à une fréquence extrêmement élevée, pourrait alors devenir la source dominante responsable du maintien de la FA. A noter cependant que des rotors n’ont pu être objectivés que sur des modèles animaux et jamais chez des êtres humains. Toutefois, ceci pourrait être dû à l’absence de moyens technologiques suffisamment performants à l’heure actuelle pour mettre en évidence ce type de phénomène.

Remodelage atrial 

L’expérience clinique suggère que la FA paroxystique progresse fréquemment en FA persistante, et plus la FA persiste, plus il est difficile de rétablir le rythme sinusal ou de le maintenir après cardioversion [19,20]. Des études animales ont montré que la FA modifie certaines propriétés au niveau des oreillettes afin de favoriser son propre maintien, menant ainsi au principe selon lequel la FA engendre la FA [21]. Plusieurs mécanismes semblent être impliqués dans ce processus de remodelage atrial [22]. Le premier est le remodelage électrique et consiste en des modifications des canaux ioniques et de l’équilibre intracellulaire du calcium, résultant en un raccourcissement des périodes réfractaires effectives. Ce phénomène commence déjà quelques minutes après le début de la FA, et devient complet en 24 à 48 heures. Cependant, suite à cette période, la probabilité de persistance de la FA continue à s’accroître, suggérant l’implication de mécanismes additionnels qui augmenteraient la vulnérabilité par rapport à la FA. Le remodelage contractile est aussi lié à des altérations du calcium intracellulaire et survient également dès le début de l’arythmie. Ce processus semble mener à la paralysie atriale avec une augmentation de la compliance, aboutissant en une dilatation de l’oreillette en l’espace de plusieurs jours à plusieurs semaines [23]. Cette augmentation du stress pariétal semblerait être à son tour responsable d’un remodelage structurel, tel que la fibrose, qui a été mis en évidence chez les patients avec une FA au long cours. Actuellement, il est difficile d’estimer dans quelle mesure les différents mécanismes de remodelage augmentent la probabilité de la persistance de la FA, bien qu’il soit vraisemblable qu’ils portent à conséquence de manière significative.

Système nerveux autonome 

L’implication de variations du système nerveux autonome dans l’initiation de la FA a été rapportée par plusieurs travaux [24,25]. Des ganglions contenant les fibres sympathiques et parasympathiques sont présents au niveau de la surface épicardique des deux oreillettes, regroupés au niveau de la paroi postérieure près des ostia des VP, veine cave supérieure et sinus coronaire (Figure 2C). Dans les modèles animaux, la stimulation parasympathique raccourcit les périodes réfractaires des oreillettes et des VP et potentialise l’initiation et la persistance de la FA, alors que la dénervation vagale empêche l’induction de la FA [26,27]. Dans une série de 297 patients avec une FA paroxystique, une «dénervation vagale» effectuée pendant une ablation endocardique extensive par radiofréquence était associée avec une diminution significative de récidive de FA chez un tiers des patients [28]. Cependant, l’initiation d’une FA clinique exclusivement d’origine vagale n’a jamais été prouvée.

Inflammation 

L’inflammation et le stress oxydatif pourraient avoir un lien avec la genèse de la FA. En effet, des infiltrats inflammatoires ainsi que de la fibrose ont été mis en évidence sur des biopsies effectuées chez des patients avec une FA sur cœur sain [29]. Par ailleurs, les patients avec une FA paroxystique ou persistante présentent des taux élevés de protéine C-réactive (CRP) en comparaison à ceux de contrôles sains. De plus, les patients avec une FA persistante présentent des taux de CRP supérieurs à ceux avec une FA paroxystique, et ces deux groupes présentent des taux supérieurs à ceux des contrôles sains, ce qui suggère que des mécanismes inflammatoires pourraient contribuer au remodelage structurel qui allonge la durée des épisodes de FA [30]. Finalement, chez des patients sans antécédents de FA, la concentration basale de CRP prédit le développement d’une future FA [31].

Synthèse 

De manière générale, toute tachyarythmie soutenue nécessite un événement déclenchant et un substrat anatomique. Ceci semble être également le cas pour la FA, bien que la situation soit relativement complexe, avec de multiples mécanismes impliqués (Figure 2D et

Table 1. Principaux mécanismes physiopathologiques suspectés dans l’initiation et le maintien de la fibrillation auriculaire.

), qui ne sont à ce jour pas totalement élucidés [32]. Par ailleurs, la variabilité de l’expression de ces différents mécanismes chez différents individus se reflète dans le large spectre de présentations cliniques, allant de la FA paroxystique à la FA permanente. D’un côté de ce spectre, la FA pourrait être simplement initiée et maintenue par un foyer unique situé dans une veine pulmonaire. A l’autre bout du spectre, la FA pourrait plutôt être due à des phénomènes tels que le remodelage électroanatomique et devenir dès lors indépendant des mécanismes initiateurs primaires. Le reste du spectre représenterait des formes intermédiaires entre ces deux extrêmes [33,34].

Aspects Thérapeutiques

Idéalement, le traitement de la FA devrait avoir comme cible les différents mécanismes physiopathologiques, pouvoir éliminer la FA ainsi que d’autres arythmies atriales concomitantes, restaurer le rythme sinusal ainsi que rétablir la fonction contractile et chronotrope, et finalement être associée à un minimum de complications ainsi qu’à des effets pronostiques favorables au long cours (

Table 2. Objectifs du traitement de la fibrillation auriculaire.

).

Les traitements anti-arythmiques actuels présentent une efficacité limitée et sont fréquemment associés à des effets secondaires importants, rendant la prise en charge pharmacologique souvent décevante.

Les progrès réalisés dans la compréhension de certains des mécanismes à l’origine de la FA ont mené à des alternatives thérapeutiques non-pharmacologiques, à savoir l’ablation chirurgicale et l’ablation par radiofréquence, dont le principe est l’interruption de la conduction de l’activité électrique entre les tissus contenant des déclencheurs arythmogènes, le plus fréquemment les VP et les oreillettes, et la modification du substrat atrial responsable du maintien de la FA.

Ablation chirurgicale 

Sur la base de l’hypothèse selon laquelle la réentrée multiple est le mécanisme prédominant dans l’initiation et le maintien de la FA, une approche chirurgicale a été développée selon le concept que des incisions effectuées à des endroits précis des oreillettes pouvaient créer des barrières à la conduction et empêcher le maintien de la FA. Ceci a été réalisé par le biais d’un labyrinthe géographique, à l’origine du terme anglais Maze utilisé pour décrire cette intervention. Depuis son introduction par Cox en 1987 [11], la procédure a subi plusieurs modifications (Maze I, II et III). Elle se fait par la réalisation d’incisions dans l’OG et l’oreillette droite qui sont ensuite suturées, assurant des lésions transmurales, et placées de manière à ce que le nœud sinusal puisse «diriger» la propagation de l’onde sinusale à travers les oreillettes. De manière fortuite, cette opération isole également toutes les VP et la paroi postérieure de l’OG. Les taux de succès à long terme, défini comme l’absence de récidive de FA, varient entre 70% et 95% selon le type de population étudiée [35,36]. Malgré cela, l’opération de Maze n’est pas réalisée de manière routinière à l’heure actuelle, notamment en raison de sa complexité et des difficultés techniques, rendant de ce fait de nombreux chirurgiens réticents à ajouter une telle procédure à une chirurgie coronarienne ou valvulaire [2]. Des modifications moins invasives sont en cours d’investigation, comprenant des techniques thoracoscopiques ou par cathétérisme épicardique [36].

Ablation par radiofréquence 

Les premières procédures d’ablation par radiofréquence cherchaient à reproduire le Maze chirurgical par la création de lésions linéaires dans l’endocarde atrial [37]. Les modestes taux de succès (40% à 50%) associés à un risque relativement élevé de complications ont toutefois freiné l’enthousiasme pour cette technique [1]. Cependant, la découverte que des potentiels issus des VP provoquaient la FA, et la démonstration que l’élimination de ces foyers pouvait terminer l’arythmie provoqua un regain d’intérêt majeur pour ce type de procédure [9]. La technique, qui visait initialement à ablater des foyers individuels au niveau des VP, évolua par la suite vers l’isolement électrique circonférentielle de la musculature des VP (Figure 4A), puis fut encore modifiée par l’incorporation de plusieurs lésions linéaires, notamment au niveau de l’OG postérieure et de l’isthme mitral (Figure 4B,C). Finalement, une autre technique consistant en l’ablation d’électrogrammes complexes fractionnés (multiples potentiels de bas voltage au niveau des oreillettes) a également montré des résultats positifs (Figure 4 D) [38].

Il est probable que les stratégies actuelles d’ablation par radiofréquence ont un impact autant sur les éléments déclenchants que sur le substrat capable du maintien de l’arythmie. A ce jour, près de 9000 patients ont été traités par cette procédure [39]. Le taux de succès est variable selon si la FA est paroxystique ou persistante (de 56% à 87% des patients sans récidive de FA à 1 an) [40,41], avec parfois la nécessité de répéter la procédure.

Aux Hôpitaux Universitaires de Genève, une stratégie individualisée de l’ablation par rapport à la charge arythmique a été appliquée chez plus de 400 patients. Dans les cas de FA paroxystique, seul l’isolement des 4 VP est effectué, alors que dans les cas de FA persistante ou permanente, des lésions linéaires supplémentaires au niveau de l’OG et parfois de l’oreillette droite sont réalisées. L’ablation de l’isthme cavo-tricuspidien est réservée uniquement aux patients chez qui un flutter typique soutenu a pu être documenté. Dans une population de patients dont 28% avaient une FA permanente ou persistant au-delà de 1 mois, cette stratégie s’est révélée efficace, avec une absence de récidive de 80% après un suivi moyen de 30 mois (Figure 5) [42].

De plus, cette approche permet de traiter les patients avec un minimum de lésions cicatricielles.

Conclusions

Les dernières années ont été marquées par une pléthore de données concernant les mécanismes physiopathologiques de la FA. Il en résulte que la FA est une arythmie hautement complexe dont la genèse et le maintien sont multifactoriels, avec de multiples aspects qui demeurent encore non résolus à ce jour. A l’avenir, une meilleure compréhension des mécanismes physiopathologiques de la FA devrait permettre une prise en charge plus individualisée et efficace des patients, avec comme cible l’élimination des mécanismes spécifiques dominant pour un patient donné.