Document de Consensus Sur la Prise en Charge du Cholestérol LDL

Abstract

L’hypothèse établissant un lien causal entre le cholestérol à lipoprotéines de basse densité (c-LDL pour low density lipoprotein en anglais) et les événements cliniques liés à l’athérosclérose, tels l’infarctus aigu du myocarde, l’accident cérébral vasculaire (AVC) ou l’artériopathie des membres inférieurs a abouti à l’un des concepts le mieux documenté scientifiquement et des plus abouti en médecine. Les recommandations émises en 2019 par l’ESC/EAS pour la prise en charge des dyslipidémies se basent sur les dernières avancées en recherche ainsi que l’accès à de nouveaux traitements médicamenteux. Elles résument l’état actuel des évidences scientifiques et émettent de nouvelles recommandations.

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Les taux plasmatiques de c-LDL sont particulièrement élevés chez l’homme adulte, contrairement à la plupart des espèces animales

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L’athérosclérose est typiquement une maladie humaine, et elle est très fréquente

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Les taux de c-LDL sont principalement liés à la qualité et quantité de l’alimentation, ainsi que la sédentarité et la tabagisme

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Les taux de c-LDL sont parfois déterminés génétiquement et augmentent avec l’âge

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Le taux de c-LDL est directement associé au développement des plaques d’athérosclérose

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Les plaques athérosclérose sont responsables de la majorité des infarctus du myocarde et des AVC, et ainsi d’une grande partie des décès cardiovasculaires

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Les mutations génétiques associées à des taux sanguins de c-LDL abaissé protègent contre la survenue d'infarctus du myocarde et de la mort subite, alors que celles associées à des taux élevés de c-LDL peuvent provoquer les pathologies liées à l’athérosclérose déjà mentionnées

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Différentes thérapies médicamenteuses permettent de réduire les taux plasmatiques de c-LDL

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Les principaux médicaments hypolipémiants sont les statines, l’ézétimibe et les inhibiteurs de la protéine PCSK9

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Ces traitements hypolipémiants réduisent considérablement le risque d’infarctus du myocarde, d’AVC et de morts subites

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Plus le taux de c-LDL est bas, plus le risque de crise cardiaque, d'AVC et risque de mort subite est faible (le plus bas, le mieux «the lower, the better»)

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Le risque cardiovasculaire de développer un infarctus du myocarde, un AVC ou une mort subit détermine l'utilisation de traitements hypolipémiant ainsi que leurs posologie.

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Les patients qui ont présenté un événement clinique lié à des lésions d’athérosclérose, ou chez qui des lésions d’athérosclérose ont été mises en évidence (principalement par l’imagerie) sont à risque très élevé de récurrence d'événements cardiaques

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Pour les patients à haut et à très haut risque, la valeur cible du c-LDL doit être <1,8 ou <1,4 mmol/L, ainsi qu’un abaissement de 50% des valeurs mesurées sans traitement.

Cholestérol et athérosclérose

Tout a commencé avec l'autopsie pratiquée par Edward Jenner sur son collègue John Hunter, décédé subitement le 13 octobre 1793: «Je n'ai trouvé aucune maladie matérielle du cœur, si ce n'est que les artères coronaires étaient épaissies» [1]. Rudolf Virchow a ensuite déclaré: "L'athérosclérose est une inflammation chronique causée par le cholestérol". Au début du XXe siècle, Nikolai Nikolayevich Anichkov a confirmé cette hypothèse chez le lapin [2]. Depuis lors, des milliers d'expériences ont été réalisées sur des rongeurs [3,4], des porcs [5], des primates [6] et des cellules humaines [7], qui ont toutes confirmé la relation entre cholestérol, dysfonctionnement endothélial et athérosclérose, et caractérisé les voies métaboliques cellulaires et moléculaires des plaques d’athérosclérose qui sont responsables des crises cardiaques et des accidents vasculaires cérébraux [8].

Athérosclérose et événements cardiovasculaires cliniques

L’étude Framingham a démontré que le taux sanguin de cholestérol, en particulier le cholestérol des lipoprotéines de basse densité (c-LDL), est prédicteur d’événements cardiovasculaires tels l’infarctus du myocarde, l’AVC ou la mort subite [9], comme le confirment de nouvelles études épidémiologiques (Figure 1) [10]. Le consortium d’études prospectives Emerging Risk Factor Collaboration (ERFC) a démontré que chez 302’430 personnes en bonne santé le c-LDL prédit la survenue de l’infarctus du myocarde et de la mort subite [11]. La Prospective Studies Collaboration a rapporté des résultats similaires chez 892'337 sujets [12].

Génétique et métabolisme du cholestérol

De nombreuses mutations génétiques présentes dès la naissance sont associées à des modifications de concentration sanguine de c-LDL. Des études de randomisation mendélienne ont démontré un effet de causalité entre le c-LDL et la survenue d’événements cardiovasculaires liés à l’athérothrombose (Figure 2). Ainsi, plus d’une cinquantaine de mutations associées à des taux de c-LDL bas sont également associées à des taux réduits d’infarctus du myocarde et de mort subite [14]. De la même manière, les mutations avec perte de fonction (loss-of-function) de la proprotéine convertase subtilisine/kexine de type 9 (PCSK9) protègent pratiquement complètement de l’athérosclérose et de ses complications cliniques [15], alors que des mutations avec gain de fonction (gain-of-function) augmentent le risque d’événements cardiovasculaires [16]. L’hypercholestérolémie familiale est associée un risque précoce de morbi-mortalité cardiovasculaire et est liée à des mutations de type perte de fonction des récepteurs LDL [17].

Baisse du cholestérol et réduction de la morbimortalité cardiovasculaire

L'aphérèse des lipides, qui réduit considérablement le cLDL, améliore la fonction endothéliale et plaquettaire, précurseurs de l'artériosclérose, et réduit les événements cardiovasculaires non mortels dans l'hypercholestérolémie familiale [18]. Le développement de la première statine par Akira Endo [19] a permis de prouver l'hypothèse du cholestérol. Dans l'étude 4S, la simvastatine a été comparée au placebo chez 4 444 patients atteints de coronaropathie sur une période de 5,4 ans. La simvastatine a réduit la mortalité totale de 30%, la mortalité coronaire de 42% et les événements coronaires non fatals de 34% [20]. Depuis lors, de nombreuses études randomisées sur plus de 2 millions de patients ont confirmé la relation de cause à effet entre le c-LDL et les événements cardiaques [21]. Des études comparant de faibles doses de statine à des doses élevées ont, de plus, démontré que plus l’inhibition de la coenzyme HMG A réductase est forte, plus importante est la réduction supplémentaire d’événement scoronariens liés à l’athérosclérose (Figure 3) [22].

L’ézétimibee inhibe le transporteur NPC1L1 dans l’intestin, induisant une réduction modeste des taux de c-LDL. Dans l’étude récente IMPROVE-IT, l’ajout de l’ézétimibee à une statine a tout de même induit une réduction supplémentaire de 6.4% du risque de d’événements cliniques [23].

Les anticorps anti-PCSK9 tels que l'alirocumab et l'evolocumab augmentent le nombre de récepteurs du LDL dans le foie en se liant au PCSK9, provoquant une réduction supplémentaire c-LDL jusqu'à atteindre des valeurs cibles de 0,2 mmol/L lorsqu’ils sont combinés à une statine et l'ézétimibe. Dans l'étude FOURIER, l’evolocumab ajouté à une statine a induit une réduction supplémentaire de 20% du taux de c-LDL, ainsi que des effets combinés du décès, de l'infarctus du myocarde et de l'AVC [24]. Au cours de la période d'observation disponible, les effets secondaires étaient faibles et aucun changement neurocognitif n’a été détecté [25]. Les études stoppées prématurément SPIRE 1 et 2 avec bococizumab [26] ainsi que l’étude FOURIER ont néanmoins pu confirmer un lien étroit entre la baisse du cholestérol et les événements cardiovasculaires dans des analyses basées sur la durée de traitement [27]. Enfin, dans l’étude ODYSSEY OUTCOMES, l'alirocumab a été associé à une réduction de 15% tant du le nombre de décès, de crises cardiaques et d’accidents vasculaires cérébraux que de la mortalité en l'espace de 2,8 ans [28] (Figure 3 and Figure 4). Ces résultats soutiennent l’adage «le plus bas, le mieux» (The lower, the better).

Qu’est-ce qu’un taux de LDL-cholestérol normal?

Presque tous les animaux, des souris aux primates, ont des taux de c-LDL massivement inférieurs à ceux des humains et, comme les personnes présentant une mutation faux-sens PCSK9 et un faible c-LDL, ils ne développent pas de maladie coronarienne ni d’autres manifestations de l’athérosclérose. Tout être humain présente à sa naissance un taux sanguin de c-LDL entre 1,2 et 1,4 mmol/L, permettant un développement normal du corps et des organes. Par la suite, et principalement lié à une hygiène de vie délétère, ces taux de c-LDL augmentent avec l’âge pour atteindre en moyenne chez un adulte de 40‒50 ans des valeurs entre 3 et 4 mmol/L [29]. Il est intéressant de constater que des lésions d’athérosclérose ont été détectées chez des momies d’humains décédés il y a 4000 ans. [30] L'athérosclérose est donc une maladie humaine typique - nous sommes tous, à l’âge adulte, potentiellement hypercholestérolémiques. En outre, il n’est pas rare de diagnostiquer des valeurs de c-LDL abaissées chez des patients souffrant de maladies oncologiques. Dans ces situations, c’est bien la maladie oncologique (turnover cellulaire augmentée, apport nutritionnel diminué) qui abaisse les taux sanguins de c-LDL, et non un taux abaissé de c-LDL qui induit un cancer.

Traitements hypolipémiants

Le c-LDL peut être diminué (1) en inhibant l'absorption de lipides dans l'intestin, (2) en inhibant sa synthèse dans le foie, ou (3) en favorisant son élimination via les récepteurs LDL dans le foie. L'ézétimibe inhibe le transporteur NPC1L1 dans l'intestin. Les statines inhibent la coenzyme réductase HMG dans le foie et, par conséquent, la synthèse du cholestérol, et les inhibiteurs de PCSK9 empêchent la liaison de PCSK9 aux récepteurs LDL et, par conséquent, l'élimination de ces derniers dans les liposomes; ainsi, un nombre plus élevé de récepteurs LDL conduit à une diminution du c-LDL. L'effet de ces agents hypolipémiants est donc additif. L'ézétimibe ne provoque qu'une faible réduction du taux sanguin de c-LDL (environ 15%), tandis que les statines les plus efficaces (l’atorvastatine et la rosuvastatine) réduisent le c-LDL d'environ 50% à la dose la plus élevée. Les inhibiteurs de la PCSK9 abaissent le c-LDL seuls ou en combinaison avec une statine et de l'ézétimibe d'environ 50 à 60%. L'utilisation d'un seul ou des trois hypolipidémiants et de leur posologie est utilisée en fonction du risque cardiovasculaire des patients.

Evaluation du risque cardiovasculaire

L'évaluation du risque cardiovasculaire doit prendre en compte tous les facteurs importants tels que les antécédents familiaux, l'âge, le sexe, le tabagisme, la pression artérielle, les taux sanguins du c-LDL, du c-HDL et des triglycérides, tels que fournis par le score ESC ou le score AGLA (risque global). Les recommandations émises en 2019 par l’ESC/EAS pour la prise en charge des dyslipidémies distinguent 4 catégories de risque en fonction de divers paramètres cliniques et de laboratoire (Figure 5).

Valeurs cibles des lipides plasmatiques

Avant d’instaurer tout traitement hypolipémiant, la valeur cible du c-LDL à atteindre doit être définie selon le profil de risque du patient. Les valeurs cibles, telles que définies dans les recommandations 2019 de l’ESC/EAS pour la prise en charge des dyslipidémies, sont indiquées dans la Figure 6.

Directives de l’Office fédéral de la santé publique

Le 1er octobre 2019, l'Office fédéral de la santé publique (OFSP) a émis les restrictions suivantes concernant l'utilisation des inhibiteurs de PCSK9: après accord préalable de prise en charge par l’assureur-maladie et consultation préalable du médecin-conseil, les inhibiteurs de PCSK9 sont remboursés pour les critères suivants en complément d’un régime alimentaire et d’une thérapie intensive à la dose maximale tolérée (statine et/ou ezetimibe) visant à réduire le c-LDL.

En prévention secondaire, après un événement cardiovasculaire ischémique cliniquement manifeste d’origine athérosclérotique et avec une valeur de c-LDL >2.6 mmol/ l chez:

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les patients adultes avec hypercholestérolémie,

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les patients adultes avec hypercholestérolémie familiale hétérozygote,

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les patients adultes et adolescents à partir de 12 ans avec hypercholestérolémie familiale homozygote.

En prévention primaire, uniquement chez les patients à haut risque:

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patients adultes avec hypercholestérolémie familiale hétérozygote sévère présentant une valeur de c-LDL >5.0 mmol/l,

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patients adultes et adolescents à partir de 12 ans avec hypercholestérolémie familiale homozygote présentant une valeur de c-LDL >5.0 mmol/l,

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patients adultes avec hypercholestérolémie familiale hétérozygote sévère présentant une valeur de c-LDL >4.5 mmol/l et au moins l’un des facteurs de risque additionnels suivants: diabète sucré, valeur de lipoprotéine (a) >50 mg/dl (respectivement 120 nmol/L), hypertension artérielle fortement élevée.

Les PCSK9 sont uniquement remboursés lorsqu’une réduction supplémentaire du c-LDL est médicalement indiquée en raison d’un risque cardiovasculaire très élevé, à savoir:

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lorsqu’à l’issue d’une thérapie intensive d’au moins 3 mois à la dose maximale tolérée visant à réduire le cLDL et comportant au moins deux statines différentes avec ou sans ézétimibe (ou ézétimibe avec ou sans autre médicament hypolipémiant en cas d’intolérance aux statines) les valeurs de c-LDL ci-dessus n’ont pu être atteintes et

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lorsque la pression artérielle est contrôlée et lorsque le contrôle de la glycémie avec un taux d’HbA1c inférieur à 8% et une abstinence à la nicotine sont recherchés.

Une intolérance aux statines est attestée quand:

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une tentative de traitement avec plusieurs statines a conduit à des myalgies, ou

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à une augmentation de la créatine kinase d’au moins 5 fois la valeur normale supérieure, ou

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une hépatopathie sévère est survenue sous traitement avec une statine.

Le diagnostic, la prescription initiale et les contrôles réguliers doivent être effectués par des médecins spécialistes FMH en angiologie, diabétologie/endocrinologie, cardiologie, néphrologie, neurologie ou par des experts reconnus dans le domaine de l’hypercholestérolémie. La liste de ces experts est disponible à l’adresse suivante: http://www.bag.admin.ch/ls-ref

La thérapie ne peut être poursuivie que lorsqu‘un contrôle dans les 6 mois après le début du traitement a montré une réduction d’au moins 40% du c-LDL par rapport à la valeur initiale sous traitement hypolipémiant intensif maximal ou qu’une valeur de c-LDL inférieure à 1.8 mmol/l a été atteinte (hypercholestérolémie familiale homozygote exclue).

Ceci est une version actualisée de l'article déjà publié en allemand (« Modernes Lipid-Management »; Cardiovasc Med. 2020;23:w02102)