Die Medikamentöse Antiarrhythmische Therapie–Grundlagen

Summary

The efficacy of antiarrhythmic drugs is based on the interaction of active substances with cellular ion channels, pumps, carriers and receptors. These control the cellular depolarisation and repolarisation and thus the propagation of physiological and pathological impulses. Not only a profound knowledge of their mode of action, but also the understanding of the most frequent rhythm disorders are essential for the meaningful use of antiarrhythmic drugs. This article gives an overview of the underlying mechanisms.

Zusammenfassung

Die Wirksamkeit der medikamentösen antiarrhythmischen Therapie beruht auf der Interaktion der Wirksubstanz mit zellulären ionenspezifischen Kanälen, Pumpen, «Carriern» sowie Rezeptoren. Diese steuern die zelluläre Depolarisation und Repolarisation, die Erregungsausbreitung auf benachbarte myokardiale Zellen und somit die Ausbreitung physiologischer aber auch pathologischer Erregungsmuster. Für den sinnvollen Einsatz antiarrhythmischer Medikamente ist nicht nur die Kenntnis ihres Wirkungsmechanismus, sondern auch jene der Rhythmusstörung zugrunde liegender Mechanismen unabdingbar. Dieser Artikel soll einen Überblick über die Mechanismen der medikamentösen antiarrhythmischen Therapie geben.

Schlüsselwörter: antiarrhythmische Medikamente; Mechanismus; Aktionspotential

Das Ruhepotential

Das Ruhepotential beschreibt den Zustand der meisten myokardialen Zellen, welche über die zelluläre Membran hinaus eine Spannung von 80 bis 95 mV (intrazellulär negativ) aufweisen. Diese Spannung wird primär durch die Diffusion des Kations Kalium in den Extrazellulärraum durch einen membranständigen selektiven Kalium-Kanal entlang des Konzentrationsgradienten generiert [1,2]. Dieser Kalium-Strom wird IK genannt und sistiert während einer Depolarisation. Die Ionenkanäle bestehen aus grossen Glykoproteinen, welche in der Phospholipid-Doppelschicht der Zellmembran lokalisiert sind und spezifischen Stimuli (meistens eine Änderung des Membranpotentials) folgend ihre Struktur ändern und Poren bilden können. Dieser Mechanismus erlaubt einen raschen Ionen-Fluss über die Membrangrenzen hinaus und somit die Änderung einer bestehenden Spannung [3]. Der Natrium-Einstrom über spezifische Kanäle spielt im Zustand des Ruhepotentials im Arbeitsmyokard eine untergeordnete Rolle, da sich die meisten Natrium-Kanäle im geschlossenen Zustand befinden [4,5]. In Schrittmacherzellen hingegen bildet dieser Natrium-Einstrom, der häufig als das sog. Natrium-Leck (leackage) bezeichnet wird, die Grundlage für die Automatizität der Erregungsbildung. Zur Beibehaltung des Gleichgewichts und somit des bestehenden Ruhepotentials tauscht die membrangebundene, energieabhängige Na-KATPase jeweils drei Natrium-Moleküle (in den Extrazellulärraum) gegen zwei Kalium-Moleküle (in den Intrazellulärraum) aus.

Das Aktionspotential

Die verschiedenen Phasen einer Depolarisation, der folgenden Repolarisation sowie der Ionenströme sind in Abbildung 1 dargestellt.

Phase 0

Phase 0 der Depolarisation tritt ein, wenn die ruhende Zellmembran durch einen Stimulus (z.B. durch die Ausbreitung einer Erregung über eine benachbarte Zelle via Gap-junctions) elektrisch erregt wird, der hoch genug ist, um spannungsabhängige Natrium-Kanäle zu öffnen. Dies führt zu einem raschen Natrium-Einstrom (INa) in die Zelle und einer Polaritätsumkehr im Bereich von intrazellulär –80 mV bis –95 mV auf +45 mV. Dieser Typ des Natrium-Kanals findet sich vor allem im Atrium, im His-Purkinje-System sowie im Ventrikel. Unter bestimmten Bedingungen, wie beispielsweise einer Hyperkaliämie, Gewebshypoxie/ Zellschaden und Azidose kann sich die Kinetik der Natrium-Kanäle verringern, was sich im Oberflächen-EKG als eine QRS-Verbreiterung oder QT-Verlängerung manifestieren kann. Die Spannungsumkehr bildet per se wiederum den Stimulus zur Inaktivierung der Natrium-Kanäle und der Natrium-Einstrom sistiert [6]. In der gleichen Phase werden spannungsabhängige Kalzium-Kanäle und somit ein – allerdings langsamerer – Kalzium-Einstrom in die Zelle aktiviert, welcher über die nächsten Phasen nachweisbar bleibt. Ein relativ diskreter Kalzium-Einstrom in die Zelle triggert bereits die Freisetzung grosser Mengen an Kalzium aus dem intrazellulären Speicher der Herzmuskelzelle – dem sarkoplasmatischen Retikulum – um den Prozess der elektromechanischen Kopplung und somit die Kontraktion auszulösen [7]. Mindestens zwei verschiedene Kalzium-Kanäle sind bekannt: Der L-Typ (ICa-L), welcher in allen myokardialen Gewebstypen nachweisbar ist, wird durch Verapamil bzw. Diltiazem gehemmt. Der T-Typ (ICa-T) findet sich vornehmlich im Sinussowie im AV-Knoten [8]. Es ist zu beachten, dass die Depolarisation (Phase 0) im Sinusund AV-Knoten primär von einem Kalzium-Einstrom (ICa-T) abhängt [9].

Phasen 1–3

Diese Phase der Repolarisation zeichnet sich durch einen transienten Kalium-Ausstrom aus der Zelle aus (IK und ITO1/2), was eine entscheidende Rolle bei der Repolarisationsdauer spielt. IK beginnt allmählich während der Phase 1 der Repolarisation und weist eine langsame Kinetik auf, weshalb er als sogenannter «delayed rectifier» bezeichnet wird (ein «rectifier» gewährleistet einen Ionentransport in ausschliesslich eine bestimmte Richtung). Innerhalb dieses Subtypes unterscheidet man je nach Kinetik den IKs (slow), IKr (rapid) und den IKur (ultrarapid) [10]. Letzterer wurde vor allem im Vorhofsmyokard nachgewiesen. Auf diesen Kalium-Ausstrom folgt ein Plateau in der Phase 2 mit einem langsamen Kalzium-Einstrom (ICa-L), der den Kalium-Verlust aus der Zelle ausgleicht [11]. In dieser Plateau-Phase befinden sich die Natrium-Kanäle im geschlossenen somit im inaktiven Zustand. Dieser Zustand unterscheidet sich vom Ruhezustand vor jeder Depolarisation, da die Kanäle im Ruhezustand durch einen elektrischen Stimulus aktiviert werden können. Die verschiedenen Zustände der Natrium-Kanäle haben wichtige klinische Implikationen, da beispielsweise Klasse-I-Antiarrhythmika je nach Subklasse an den Natrium-Kanal binden, der sich im aktiven oder inaktiven Zustand befindet.

Phase 4

Sobald der kompensatorische Kalzium-Einstrom endet und der Kalium-Ausstrom zu einer erneuten Spannungsumkehr führt, erreicht die Repolarisation den ursprünglichen Zustand des Ruhepotentials.

Antiarrhythmika

Zur Einteilung der antiarrhythmischen Medikamente hat sich die Vaughan-Williams-Klassifikation in Ermangelung einer besseren Klassifikation in der Praxis am besten bewährt (

Tabelle 1. Antiarrhytmika-Klassen und -Mechanimen.

). Diese Substanzen unterscheiden sich insbesondere in den Mechanismen, mit denen sie in die verschiedenen Phasen des Aktionspotentials eingreifen. Dabei werden 4 Klassen unterschieden, drei davon sind Kanal-Blocker (Klassen I, III und IV), während die Klasse II-Antiarrhythmika die Betarezeptoren-Blocker umfassen. Die Herzglykoside hemmen die Na-K-ATPase.

Klasse-I-Antiarrhythmika

Die Klasse-I-Antiarrhythmika sind vor allem Natrium-Kanalblocker und verlangsamen den raschen Natrium-Einstrom zu Beginn des Aktionspotentials (Phase 0) und damit die Leitungsgeschwindigkeit. Sie werden nach der Dauer oder Geschwindigkeit der Bindung am und Dissoziation vom Kanalrezeptor in die Subklassen IA (intermediate, <5 Sekunden), IB (rapid, <500 Millisekunden) und IC (slow, 10–20 Sekunden) eingeteilt. Häufig kann die Blockierung des Natrium-Kanals mit höheren Herzfrequenzen akzentuierter ausfallen. Dieses als «use-dependence» bekannte Phänomen resultiert aus der Affinität der Wirksubstanz für den Kanalrezeptor, der sich im aktiven bzw. offenen Zustand befindet [12]. Während längerer Diastolendauer bei tieferen Herzfrequenzen befinden sich mehr Kanal-Rezeptoren im inaktiven und somit unbesetzten Zustand. Die Wirkung der verschiedenen Antiarrhythmika-Klassen auf den zeitlichen Verlauf des Aktionspotentials ist in Abbildung 2 wiedergegeben. Oberflächen-EKG-Veränderungen sind in

Tabelle 2. Antiarrhythmika – EKG-Veränderungen/ Proarrhythmie.

ersichtlich.

Klasse-IA-Antiarrhythmika

Die zu dieser Klasse gehörenden Wirkstoffe Chinidin, Procainamid und Disopyramid üben ihre Hauptwirkung über die Blockierung des raschen Natrium-Einstroms (Phase 0) aus. Dies führt zu einer verzögerten Depolarisation. Daneben blockieren sie – allerdings mit etwas geringerer Affinität – den Kalium-Ausstrom (IKr) während der Phase 1 des Aktionspotentials. Diese Wirkung überwiegt vor allem bei tieferen Herzfrequenzen, was zu einer Verlängerung der Repolarisationsdauer und somit des QT-Intervalls führen kann (reverse use-dependence). Es ist zu erwähnen, dass diese Substanzklasse im klinischen Alltag keinen grossen Stellenwert mehr geniesst.

Klasse-IB-Antiarrhythmika

Lidocain und Mexiletin zeichnen sich durch eine sehr rasche Kinetik am Natrium-Kanal-Rezeptor aus. Dies führt dazu, dass sie praktisch keinen Einfluss auf die Depolarisationsgeschwindigkeit ausüben. Sie verkürzen eher die Dauer des Aktionspotentials und entfalten ihre Wirkung durch eine Affinität für offene Natrium-Kanal-Rezeptoren. Daher rührt ihre Effektivität bei Tachyarrhythmien. Dies ist unter azidotischen Bedingungen (z.B. bei Ischämie / Hypoxie) im Gewebe noch ausgeprägter [13].

Klasse-IC-Antiarrhythmika

Hierzu zählen Flecainid und Propafenon. Beide blockieren den offenen und inaktiven Natrium-Kanal und hemmen dadurch ebenfalls den raschen Natrium-Einstrom während der Phase 0 des Aktionspotentials. Im Vergleich zu den anderen Subklassen der Klasse-I-Antiarrhythmika zeichnen sich diese zwei Wirksubstanzen durch eine sehr viel langsamere Dissoziation vom Natrium-Kanal-Rezeptor aus und wenn, dann insbesondere während der Diastole. Dieses Charakteristikum und die ausgeprägte use-dependence bildet die Basis für den wirksamen Einsatz dieser Antiarrhythmika vor allem bei supraventrikulären Tachyarrhythmien. Auch sie üben eine schwache Kalium-Kanal-Blockierung mit minimaler Verzögerung der Repolarisation aus.

Klasse-II-Antiarrhythmika

Durch die kompetitive Blockierung der Betarezeptoren (insbesondere der b1-Rezeptoren) entfalten sämtliche Substanzen dieser Klasse eine negativ chronotrope (via Sinusknoten), negativ dromotrope (via AV-Knoten), negativ inotrope sowie negativ bathmotrope Wirkung. Die Frequenz der Aktionspotentiale in den Zellen des Sinusknotens gehorcht im Wesentlichen der Frequenz der Spontandepolarisation. Die Dromotropie bezeichnet die Erregungsleitung vor allem durch einen verstärkten Kalzium-Einstrom in die AV-Knoten-Zellen, wodurch die Schwelle zur Depolarisation rascher erreicht wird. Als Bathmotropie bezeichnet man die Beeinflussung der Reizschwelle [14]. Die Selektivität der Betablocker ist dosisabhängig, d.h., dass insbesondere b1-selektive Betablocker in tiefen Dosen überwiegend b1-Rezeptoren blockieren und somit zur antiarrhythmischen Therapie auch von Patienten mit obstruktiven Lungenerkrankungen sowie peripherer arterieller Verschlusskrankheit geeignet sind. In höheren Dosen nimmt der Anteil der b2-Rezeptoren-Blockade zu. Betablocker mit einer intrinsischen sympathomimetischen Aktivität (ISA) entfalten weniger ausgeprägt die oben beschriebenen Wirkungen. Dementsprechend zeigten vor allem Betablocker ohne ISA in der Sekundärprävention des Myokardinfarktes eine deutliche Senkung des plötzlichen Herztodes [15].

Klasse-III-Antiarrhythmika

Zu den Protagonisten dieser Klasse zählen Amiodaron, Sotalol sowie Ibutilid. Zu den neueren Generationen gehören Dronedarone, Celivarone, Dofetilide, Azimilide und Tedisamil. Alle entfalten ihre Wirkung über die Blockierung des Kalium-Ausstroms während der Phasen 1–3 des Aktionspotentials. Dadurch verlängern sie die gesamte Dauer des Aktionspotentials vorwiegend über die Verlängerung der Repolarisationsdauer, wobei jede der einzelnen Substanzen über spezifische Eigenschaften verfügt. Die Verlängerung der Repolarisationsdauer birgt im Allgemeinen eine Verlängerung der QT-Zeit und damit das Risiko der Entstehung von Torsade de pointes.

Amiodaron

Diese Substanz zeichnet sich durch eine breite Palette von Wirkungsmechanismen aus (Tab. 1) und besitzt zusätzlich die antiarrhythmischen Eigenschaften von Klasse-I-, -II- und-IV-Antiarrhythmika. Somit blockiert Amiodaron mit einer raschen Kinetik vorwiegend inaktive Natrium-Kanäle in der Phase 0 des Aktionspotentials und zeichnet sich dadurch durch eine use-dependence aus [16]. Die Verlängerung der Repolarisation hingegen scheint keine Frequenzabhängigkeit aufzuweisen (keine reverse use-dependence), was das relativ seltene Auftreten einer Torsade de pointes unter Amiodaron erklären könnte [17]. Durch die alphawie auch beta-adrenerge (nicht-kompetitive) Antagonisierung hemmt Amiodaron auch die Konversion von Thyroxin (T4) in Trijodthyronin (T3). Das breite Nebenwirkungsprofil von Amiodaron kompromittiert jedoch seine Stellung als das ideale Antiarrhythmikum.

Sotalol

Sotalol ist ein nicht-spezifischer Betablocker ohne intrinsische sympathomimetische Aktivität. Seine zusätzliche Wirkung einer Verlängerung der Repolarisation beruht auf der Hemmung des Kalium-Ausstromes IKr während der Repolarisation, die im Sinne einer reverse use-dependence frequenzabhängig ist. Die gefürchteste Nebenwirkung von Sotalol, die Torsade de pointes, rührt auch von seiner dosisabhängigen Eigenschaft, durch die Hemmung des Kalium-Ausstromes eine QT-Verlängerung zu bewirken. Dies kam im SWORD (Survival With Oral d-Sotalol)-Trial durch die deutlich höhere Mortalität nach Myokardinfarkt zum Vorschein, wobei erwähnt werden muss, dass das d-Enantiomer keine betablockierende Wirkung aufweist [18].

Ibutilid

Auch Ibutilid wirkt durch die Verlängerung der Repolarisationsdauer antiarrhythmisch [19]. Unter Beachtung des erhöhten Risikos für Torsade de pointes innerhalb der ersten 4–6 Stunden nach intravenöser Gabe wird es zur Terminierung von akutem Vorhofflimmern und/oder -flattern eingesetzt.

Klasse-IV-Antiarrhythmika

Verapamil und Diltiazem blockieren den langsamen Kalzium-Einstrom (ICa-L) während der Plateau-Phase 2. Damit verkürzen sie die Dauer des Aktionspotentials der Muskelzelle. Auf Ebene der Schrittmacherzellen (Sinusknoten/AV-Knoten) hingegen hemmen beide Substanzen den raschen Kalzium-Einstrom (Phase 0) in die Zellen und verlängern die Dauer des Aktionspotentials über eine Verlängerung der Repolarisationsdauer. Zudem üben sie eine negativ dromotrope (s. oben) Wirkung auf den AV-Knoten aus, was eine verlängerte AV-Überleitungszeit bzw. eine längere anterowie auch retrograde Refraktärzeit zur Folge hat; akzessorische Bahnen werden dabei kaum beeinflusst. Die negativ dromotrope Wirkung weist ebenfalls eine use-dependence auf [20]. Die Frequenz der Spontandepolarisation des Sinusknotens wird durch die Substanzen dieser Klasse nur unwesentlich beeinflusst und wenn überhaupt, dann erfolgt eine diskrete Bradykardisierung. Dieser Effekt wird jedoch in den meisten Fällen durch die Sympathikus-Stimulation aufgrund einer passageren systemischen Hypotension (Kalzium-Kanalblocker-vermittelte Vasodilatation) ausgeglichen. Letzteres entfällt, falls eine Kombination des Kalzium-Antagonisten mit einer Betablockade vorliegt. Eine besondere Situation als Folge der Sympathikus-Stimulation stellt das Vorliegen eines Vorhofflimmerns in Kombination mit dem Wolf-Parkinson-White-Syndrom dar. Dabei kann bei verlängerter Überleitungszeit über den AV-Knoten unter sympathikotoner Einwirkung die akzessorische Bahn in den Vordergrund treten und zu einer schnellen Überleitung einer atrialen Tachykardie (insbesondere Vorhofflimmern) auf den Ventrikel führen [21]. Es bleibt zu erwähnen, dass Dihydropyridine in den üblich gebrauchten Dosierungen relativ geringe elektrophysiologische Wirkungen entfalten und deshalb an dieser Stelle keine weitere Erwähnung finden.

Proarrhythmie

Neben unspezifischen medikamentösen Nebenwirkungen stellen proarrhythmische Nebenwirkungen aller Antiarrhythmika nach wie vor eine besondere Problematik dar [22]. Ob sich ein antiarrhythmisches Präparat bewährt, hängt nicht nur von der Erfolgsrate, sondern in erster Linie von der «safety», dem Nebenwirkungs- und Sicherheitsprofil ab. Dabei sind eine Torsade de pointes, Kammertachykardien (anhaltend/nicht anhaltend) sowie Kammerflimmern als Folge einer medikamentösen QT-Verlängerung (Repolarisationsdauer) am gefürchtetsten. Solche Ereignisse können bei 5–10% der Patienten auftreten [23]. Eine bestehende Herzinsuffizienz erhöht das Proarrhythmie-Risiko bei Patienten mit Vorhofflimmern unter einer antiarrhythmischen Therapie [24]. Häufig treten solche Ereignisse 7–14 Tage nach Therapiebeginn oder-umstellung auf. Nun zeigte sich aber in der CAST-Studie, welche die Sekundärprophylaxe mit Flecainid nach Myokardinfarkt in einem längeren Follow-up untersuchte, dass maligne Arrhythmien und der plötzliche Herztod sogar noch später auftreten können, auch wenn die antiarrhythmische Therapie primär die Inzidenz von Kammertachykardien zu senken vermochte [25]. In der Tabelle 2 sind die wichtigsten proarrhythmischen Nebenwirkungen der hier besprochenen Antiarrhythmika aufgeführt.

Neue Substanzen

Zurzeit werden verschiedene Präparate untersucht, die entweder Derivate bestehender Substanzenklassen sind oder völlig neue Generationen darstellen und ganz spezifische Mechanismen der Erregungsleitung beeinflussen. Unter letztere fallen vor allem auch Atrium-spezifische Kalium-Kanal-Blocker. Eine Auswahl ist in

Tabelle 3. Neue Antiarrhythmika (Auswahl).

aufgeführt. Zudem werden in teilweise experimentellen Studien vor allem jene Substanzen untersucht, die in der Therapie kardiovaskulärer Risikofaktoren (

Tabelle 4. Upstream-Therapien.

) bereits etabliert sind (sog. upstream therapies).