La Génétique de L’Hypertension: Rôle Des Gènes CYP3A5 et ABCB1 Dans Le Contrôle de la Tension Artérielle

Abstract

Des données récentes suggèrent que les gènes ABCB1 et CYP3A5 sont impliqués dans le contrôle de la tension artérielle chez l’homme. Les gènes ABCB1 et CYP3A5 sont bien connus pour interagir l’un avec l’autre dans le métabolisme et le transport de nombreux médicaments, mais on sait peu de choses sur leurs rôles dans les processus physiologiques endogènes chez l’homme. Si les gènes ABCB1 et CYP3A5 influencent la tension artérielle par leur action sur des substrats endogènes, comme l’aldostérone, cela pourrait avoir des conséquences importantes pour le traitement des sujets hypertendus ainsi que dans le domaine de la pharmacogénétique. Ces gènes semblent influencer la tension artérielle par l’intermédiaire du système rénine-angiotensin-aldostérone via la réabsorption tubulaire rénale de sodium. Ces résultats soulignent l’importance de tenir compte des interactions gène-gène et le rôle clé de la consommation en sel comme modificateur d’effet en génétique de l’hypertension. Si ces résultats sont confirmés dans plusieurs études indépendantes, cela ouvre la voie vers un nouveau mécanisme de contrôle de la tension artérielle chez l’homme.

Introduction

L’hypertension artérielle est la première cause modifiable de morbidité dans le monde [1]. L’hypertension atteint de 37% à 55% de la population adulte en Europe [2] et en Suisse [3]. La prévalence de l’hypertension est même plus élevée en Afrique et en Asie [4,5]. L’hypertension est un facteur de risque cardiovasculaire majeur pour les accidents vasculaires cérébraux [6], la maladie coronarienne [7,8], l’insuffisance cardiaque [9] et l’insuffisance rénale terminale [10,11] et elle augmente la mortalité totale [12]. Actuellement, moins d’un tiers des hypertendus sont traités et contrôlés (utilisant la limite de 140/90 mm Hg) [2]. L’hypertension est maintenant aussi détectée chez des enfants et des adolescents [13,14], chez lesquels elle pourrait aboutir à des atteintes cardiovasculaires importantes à un jeune âge. Dans ce groupe, la stratégie thérapeutique optimale n’est pas encore clairement définie. Ces données montrent que l’hypertension représente un problème de santé publique majeur dans la population générale.

Les déterminants de l’hypertension primaire, ou hypertension essentielle (par opposition à l’hypertension secondaire), qui représente 95% de la population hypertendue, n’ont pas encore été élucidés. On sait qu’il existe une composante héréditaire dans l’hypertension. Les estimations de l’héritabilité de la tension artérielle systolique et diastolique varient de 0% à 68% et de 21% à 58%, respectivement [15,16,17,18,19,20,21,22]. Ceci suggère que les déterminants génétiques jouent un rôle important dans l’hypertension et le contrôle de la tension artérielle. Bien que les médicaments antihypertenseurs baissent efficacement la tension artérielle [23], il existe d’importantes variations inter-individuelles dans la réponse à ces médicaments [24]. Une meilleure connaissance des bases génétiques du contrôle de la tension artérielle pourrait ainsi révolutionner la prise en charge de l’hypertension en remplaçant le traitement actuel largement empirique par des traitements plus efficaces et mieux ciblés en fonction des caractéristiques génétiques des patients et de leurs réponses à certains medicaments [25]. Pour une maladie aussi fréquente que l’hypertension primaire, des améliorations même modestes de la prise en charge clinique peuvent avoir un impact important au niveau de la population.

L’identification des variantes génétiques impliquées dans le contrôle de la tension artérielle s’est révélée très difficile jusqu’à présent [26]. Une des raisons principales de cette difficulté est que la tension artérielle résulte d’interactions complexes de plusieurs gènes avec des facteurs environnementaux, de sorte que chaque gène n’exerce probablement qu’une influence très limitée sur la tension artérielle [27]. Des données expérimentales récentes obtenues sur des modèles animaux confirment la nature multifactorielle et complexe de l’hypertension et soulignent l’importance de prendre en compte les interactions entre gènes [28,29,30,31]. Bien que les connaissances actuelles dans le domaine de la physiologie de l’hypertension suggèrent que les interactions entre les déterminants génétiques seront la règle plutôt que l’exception [32], de nombreuses recherches conduites dans cette branche ne tiennent pas suffisamment compte de cette complexité. Ceci est dû en partie au fait que la détection de telles interactions nécessite des échantillons de grande taille et des analyses statistiques plus complexes [32].

De nombreux facteurs non-génétiques peuvent aussi modifier les relations entre les facteurs génétiques et la tension artérielle. Parmi ces facteurs, on peut mentionner l’âge et la consommation en sel. Le rein représente l’organe-clé dans le contrôle de la tension artérielle et sa fonction diminue avec l’âge. Il est tout-à-fait possible que les déterminants génétiques de la tension artérielle changent en fonction de l’âge. On suppose que l’hypertension primaire pourrait provenir d’une incapacité des reins à excréter une charge sodée dans un environnement riche en sodium [33]. Les formes rares d’hypertension monogénique sont toutes associées à des altérations de la réabsorption tubulaire de sodium et d’eau au niveau des reins [34]. De plus, la plupart des gènes associés au contrôle chronique de la tension artérielle chez l’animal sont impliqués dans la régulation de la réabsorption de sodium au niveau du rein [35]. La consommation en sel influence la relation entre génotype et phénotype pour les gènes codant pour l’adducine [36,37] et l’angiotensinogène [38,39], des gènes candidats bien documentés pour l’hypertension artérielle. Il est donc crucial de tenir compte de l’effet confondant ou modificateur de ces facteurs dans l’étude des déterminants génétiques de l’hypertension et de la tension artérielle.

Dans le cadre d’une longue collaboration avec le ministère de la santé de la république des Seychelles (Océan indien), nous avons identifié un nouveau gène candidat pour l’hypertension artérielle chez l’homme, à savoir le gène ABCB1. Nous avons aussi clarifié le rôle du gène CYP3A5 dans le contrôle de la tension artérielle [40,41]. Ces gènes codent des protéines impliquées dans le métabolisme (CYP3A5) et le transport (ABCB1) de nombreux médicaments et hormones. Nous allons résumer ce qui est connu actuellement sur la relation entre ces gènes et la tension artérielle.

Le gène ABCB1

Le gène ABCB1 (ATP-binding cassette, subfamily B, member 1), aussi appelé MDR1 (multidrug resistance 1), code pour la P-glycoprotéine (PGP). Plusieurs variantes génétiques du gène ABCB1 influencent l’expression de la PGP chez l’homme. Les polymorphismes génétiques les plus étudiés du gène ABCB1 sont 3435 C>T et 2677G>T. Les fréquences alléliques de ces marqueurs génétiques changent considérablement d’un groupe ethnique à l’autre. La fréquence de l’allèle 2677T se situe typiquement dans une fourchette de 0–10% chez les africains, 39–46% chez les caucasiens et 36–44% chez les asiatiques [42], alors que celle de l’allèle 3435T se situe typiquement dans une fourchette de 16–27% chez les africains, 48–57% chez les caucasiens et 41–66% chez les asiatiques [43]. Bien que synonyme (à savoir n’aboutissant pas à un changement d’acide aminé de la PGP), la variante 3435 C>T influence l’expression de l’ARN messager en influençant sa stabilité [44] ainsi que la spécificité de la PGP vis-à-vis de ses substrats [45]. La variante 2677 G>T est fonctionelle et aboutit à un changement d’acide aminé (Ala893Ser) dans la PGP. Les polymophismes 3435 C>T et 2677 G>T sont en déséquilibre de liaison (i.e. très fortement corrélés). Le génotype 3435TT est associé à une réduction significative de l’expression de la PGP dans divers types de cellules, y compris les cellules tubulaires proximales rénales [46,47,48,49]. La PGP est une protéine d’efflux transmembranaire bien connue pour son rôle dans le transport de divers medicaments et autres xénobiotiques, en particulier la chimiothérapie (résistance multiple aux anticancéreux). La PGP est exprimée non seulement dans le foie et l’intestin, mais aussi dans le rein, où elle est localisée au niveau des cellules endothéliales [50], à la surface apicale des cellules épithéliales des tubules proximaux [51], dans le mésangium, les anses de Henle et les tubes collecteurs [52]. La PGP est aussi exprimée dans le cortex surrénalien [53].

Les subtrats endogènes de la PGP

Plusieurs éléments parlent en faveur d’un rôle de la PGP dans la régulation du système rénine-angiotensine-aldostérone. Des données animales [54] et des données in vitro [55,56] suggèrent que la PGP est impliquée dans le transport de l’aldostérone, y compris dans le cortex surrénalien humain [55]. Chez la souris, la PGP transporterait l’aldostérone à l’extérieur du cerveau [54] et jouerait un rôle important dans la régulation de l’aldostérone plasmatique [57]. Ces données pourraient fournir un lien avec l’hypertension artérielle étant donné que l’injection intracérébrale d’aldostérone chez des rats Dahl sensibles au sel augmente leur tension artérielle [58]. Chez les rats Wistar, l’augmentation tensionnelle induite par une injection intracérébrale de sodium est bloquée par une injection intracérébrale de spironolactone [59]. Ces données animales suggèrent que la PGP pourrait jouer un rôle dans l’hypertension artérielle sensible au sel d’origine centrale. La sécrétion d’aldostérone stimulée par l’angiotensine II est inhibée par des modulateurs de la PGP in vitro [56]. De plus, l’atténuation de l’augmentation de tension artérielle en réponse à une perfusion d’angiotensine II chez les souris MRP1-/- suggère que la PGP est essentielle pour la réponse hypertensive à l’angiotensine II [60]. Chez l’homme, le polymorphisme 3435 C>T ABCB1 est associé au taux d’aldostérone plasmatique en réponse à l’angiotensine II et à l’excrétion urinaire de sodium en réponse à différents niveaux de consommation en sel [61]. Des études chez le rat [62] et chez l’homme [63] suggèrent que la cyclosporine A (CsA), un inhibiteur de la PGP, influence le système rénine-angiotensine-aldostérone. Si l’on considère le rôle clé de l’aldostérone dans le contrôle de la tension artérielle, il est logique de formuler l’hypothèse selon laquelle les variantes génétiques du gène ABCB1 influencent la tension artérielle. Néanmoins, aucune étude à ce jour n’a montré que le gène ABCB1, à lui seul, est associé à la tension artérielle chez l’homme. Comme la PGP est aussi exprimée dans les cellules endothéliales du cœur, les différences d’expression de la PGP liées aux polymorphismes génétiques d’ABCB1 pourraient aussi être associées à des différences d’effet de l’aldostérone sur le remodelling cardiaque et la dysfonction endothéliale [61]. Le lien potentiel entre le gène ABCB1 et le système rénine-angiotensinealdostérone a été très peu exploré jusqu’à présent et beaucoup reste à faire pour comprendre comment la PGP peut interagir avec ce système.

Les substrats exogènes de la PGP

De nombreux médicaments antihypertenseurs sont des substrats de la PGP [64]. Parmi eux se trouvent des médicaments comme le losartan, le vérapamil et le diltiazem. Il est particulièrement intéressant de constater que la spironolactone est aussi un substrat de la PGP [64]. Ainsi, la PGP pourrait influencer le système rénine-angiotensine-aldostérone en agissant à la fois sur des substrats endogènes et sur des médicaments qui influencent ce système. Il est plausible que ces deux actions influencent la tension artérielle. Des données in vitro et in vivo [50,65,66] suggèrent que la PGP joue un rôle dans la néphrotoxicité posttransplantation de la CsA, probablement en influençant l’absorption de la CsA. Comme la néphrotoxicité post-transplantation est typiquement associée à une hypertension, cela fournit un argument supplémentaire reliant la PGP à l’hypertension artérielle chez l’homme.

Le gène CYP3A5

Les membres de la sous-famille 3A du cytochrome P450 humain (principalement CYP3A4 et CYP3A5) jouent un rôle clé dans le métabolisme des médicaments [67]. L’expression du CYP3A5 varie fortement d’un individu à l’autre, que ce soit à l’intérieur ou à l’extérieur du foie. Ces différences inter-individuelles sont en grande partie sous contrôle génétique. Le gène CYP3A5 est localisé sur le chromosome 7q22.1, à proximité des gènes CYP3A4, CYP3A43 et CYP3A7. L’allèle CYP3A5*1, qui est la référence, est le seul à être complètement exprimé. Le polymorphisme 6986 A>G, situé dans l’intron 3 du gene ABCB1, aboutit à un défaut d’épissage chez les sujets porteurs de l’allèle 6986G et est dénommé allèle CYP3A5*3. [68] Les polymorphismes 14690 G>A et 27131-32insT donnent les allèles CYP3A5*6 (défaut d’épissage) et CYP3A5*7 (mutation décalante), respectivement, qui ne sont pas exprimés. D’autres alleles ont été décrits, mais ils sont rares. Ainsi, les génotypes qui aboutissent à une expression de la protéine CYP3A5 sont soit des homozygotes soit des hétérozygotes pour l’allèle CYP3A5*1. CYP3A5 est exprimée dans les intestins, les poumons, le foie et les reins, où elle représente l’isoforme la plus fréquente de la sous-famille CYP3A [69,70]. La fréquence de l’allèle CYP3A5*1 varie fortement d’un groupe ethnique à l’autre, par exemple de 45% chez les africains, à 8–15% chez les caucasiens et 23– 40% chez les asiatiques [71].

Les substrats endogènes de  CYP3A5

Des données animales suggèrent que le gène CYP3A5 pourrait influencer la tension artérielle en augmentant la réabsorption tubulaire rénale de sodium en réponse à des taux élevés 6β-hydrocortisol [72,73]. Certains ont formulé l’hypothèse que les porteurs de l’allèle CYP3A5*1 ont une réabsorption tubulaire rénale de sodium augmentée [69,74]. Des études récentes ont trouvé une association entre le gène CYP3A5 et la tension artérielle et/ou l’hypertension chez l’homme [40,69,74,75,76,77,78], mais les résultats étaient peu reproductibles d’une étude à l’autre dans la mesure où l’allèle CYP3A5*1 n’était pas associé à la tension artérielle [74,77,79], était associé à une tension artérielle plus élevée [69,74,77,78] ou plus basse [74,76], en fonction des études. Nous pensons qu’une bonne partie de ces différences peut s’expliquer par les observations suivantes: (1.) l’effet modificateur de l’âge n’a que rarement été pris en compte, (2.) il existe des différences inter-ethniques importantes de fréquence allélique et de sensibilité au sel, (3.) le facteur confondant de la consommation en sel n’a souvent pas pu être pris en compte, (4.) l’interaction avec le gène ABCB1 n’a pas été considérée. Aux Seychelles, nous avons trouvé une association entre le gène CYP3A5 et la tension artérielle ambulatoire, qui confirme les résultats des études précédentes [69,74]. Les porteurs de l’allèle CYP3A5*1 avaient une plus grande augmentation de tension artérielle systolique et diastolique liée à l’âge (0,55 et 0,23 mm Hg / année, respectivement) que les non-porteurs (0,21 et 0,04 mm Hg / année, p pour l’interaction avec l’âge <0,05) [40]. Pour les données de tension artérielle ambulatoire de nuit, l’effet de CYP3A5*1 sur la tension artérielle était modifié par l’excrétion urinaire de sodium mais pas par l’âge. La réabsorption proximale de sodium, estimée à l’aide de la clairance du lithium endogène, diminuait avec l’âge chez les non-porteurs, mais pas chez les porteurs de l’allèle CYP3A5*1 (p pour l’interaction avec l’âge = 0,02) (fig. 1). Les observations semblables, à savoir une interaction avec l’âge, faites pour la tension artérielle et pour la réabsorption tubulaire rénale de sodium renforcent notre confiance dans le fait que ces associations sont bien réelles. Ces résultats montrent, pour la première fois à notre connaissance, que le gène CYP3A5 est associé à la réabsorption tubulaire proximale de sodium chez l’homme [40]. Ceci souligne le rôle clé du rein dans le contrôle de la tension artérielle. Nos résultats (à savoir une tension artérielle plus élevée chez les personnes âgées et chez les personnes avec une excrétion urinaire de sodium plus élevée) suggèrent fortement que l’allèle CYP3A5*1 est associé à la sensibilité au sel, ce qui confirme les résultants obtenus par Ho et al. [74] et s’accorde bien avec l’association de CYP3A5*1 avec l’hypertension artérielle chez les personnes âgées [78]. Les résultats obtenus chez l’homme concordent remarquablement bien avec ceux obtenus chez l’animal: (1.) l’expression de CYP3A5 augmente avec l’âge dans le rein, alors qu’elle diminue avec l’âge dans le foie [80]; (2.) l’activité CYP3A5 est positivement corrélée avec la tension artérielle [72]. En outre, nous avons trouvé que la réponse tensionnelle à un inhibiteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (IECA) était réduite chez les porteurs de l’allèle CYP3A5*1 [41]. Cela pourrait s’expliquer par un effet de rétention sodée, dont on sait qu’il diminue l’effet antihypertenseur des IECA. Il est maintenant clair que les polymorphismes du gène CYP3A5 sont associés à la tension artérielle chez l’homme, avec une tendance des porteurs de l’allèle CYP3A5*1 à être plus sensibles au sel que les non-porteurs.

Les substrats exogènes de  CYP3A5

De nombreux médicaments antihypertenseurs font parti des substrats du CYP3A5 [64]. Parmi eux, on peut citer l’énalapril, l’amlodipine et le losartan. Il est intéressant de noter que la PGP partage de nombreux substrats en commun avec le CYP3A5. Les génotypes CYP3A5 ont été associés à la réponse au vérapamil chez les sujets sains [81], à la réponse tensionnelle au vérapamil chez les noirs et les hispaniques (mais pas chez les blancs) [77] et à la réponse tensionnelle au lisinopril chez des noirs africains [41].

Les gènes CYP3A5 et ABCB1 interagissent pour leur effet sur la tension artérielle

Nous avons trouvé que les gènes CYP3A5 et ABCB1 interagissaient l’un avec l’autre sur la tension artérielle et que leur effet sur la tension artérielle était modifié par la consommation de sel [41]. Cette interaction gène-gèneenvironnement illustre bien la complexité des relations entre les gènes, les facteurs environnementaux et la tension artérielle dans le domaine de la génétique de l’hypertension. Parmi les sujets avec excrétion urinaire de sodium élevée, l’allèle CYP3A5*1 était associé à une tension artérielle plus élevée chez les sujets ne portant pas l’allèle 3435T, et l’allèle 3435T était associé à une tension artérielle plus élevée chez les sujets ne portant pas l’allèle CYP3A5*1, alors que les sujets portant les 2 allèles avaient une tension artérielle plus basse que ceux portant l’un ou l’autre allele (fig. 2) [41]. Ces résultats suggèrent que les allèles ABCB1 3435T et CYP3A5*1 ont un effet antagoniste sur la tension artérielle en particulier dans des conditions de consommation de sel élevée.

Nos données suggèrent aussi que le rôle du gène ABCB1 dans le contrôle de la tension artérielle pourrait être lié à l’interaction entre le système rénine-angiotensine-aldostérone et le sodium. Aux Seychelles, les allèles ABCB1 3435T et 2677T étaient associés avec une activité de rénine plasmatique et une aldostérone plasmatique élevées [41]. L’allèle CYP3A5*1 semblait modifier ces associations car les allèles ABCB1 3435T et 2677T étaient associés avec l’aldostérone seulement chez les porteurs de l’allèle CYP3A5*1 et avec l’activité de rénine plasmatique seulement chez les non-porteurs de l’allèle CYP3A5*1 [41]. Le fait que les allèles ABCB1 3435T et 2677T étaient associés avec une augmentation de la réabsorption tubulaire distale de sodium en parallèle avec l’augmentation de l’aldostérone plasmatique suggère fortement que ce gène pourrait influencer la tension artérielle par l’intermédiaire d’une rétention sodée générée par l’aldostérone. Nous avons aussi trouvé que les allèles CYP3A5*1 et ABCB1 3435T interagissaient sur la réponse tensionnelle au lisinopril mais pas à l’hydrochrolothiazide [41]. Comme le lisinopril n’est ni métabolisé par le CYP3A5, ni transporté par la PGP, ces résultats renforcent l’hypothèse selon laquelle les gènes ABCB1 et CYP3A5 influencent l’activité du système rénine-angiotensine-aldostérone.

Plusieurs sources indépendantes d’information suggèrent que la PGP et le CYP3A5 interagissent l’un avec l’autre. Premièrement, la PGP et le CYP3A5 partagent de nombreux substrats communs [82]. Deuxièmement, les activités de la PGP et du CYP3A5 sont régulées par les mêmes récepteurs nucléaires, à savoir le «constitutive androstane receptor» (CAR) et le récepteur pregnane X (PXR) [83,84,85]. Troisièmement, les génotypes ABCB1 pourraient influencer l’expression basale du CYP3A4 dans le foie et l’intestin en limitant la concentration intracellulaire d’un régulateur endogène [86]. Il est possible que les génotypes ABCB1 puissent aussi influencer l’expression du CYP3A5 au niveau rénal chez les porteurs de l’allèle CYP3A5*1 par un mécanisme semblable, mais ceci reste à démontrer. Il existe donc un niveau d’évidence élevé pour soutenir l’hypothèse que l’interaction statistique que nous avons observée entre les gènes ABCB1 et CYP3A5 sur la tension artérielle reflète une vraie interaction biologique.

Plusieurs mécanismes peuvent être évoqués pour expliquer le rôle des gènes ABCB1 et CYP3A5 sur la tension artérielle chez l’homme. Par exemple, l’ouabaïne, qui est capable d’induire une hypertension [87], stimule l’expression du gène ABCB1 [88]. La digoxine, une substance sembable à l’ouabaïne, est un substrat de la PGP [89]. On peut donc imaginer que le gène ABCB1 influence la tension artérielle via le transport de substances endogènes de type ouabaïne. Des données animales récentes [60] suggèrent en outre qu’ABCB1 pourrait influencer la tension artérielle en modifiant le niveau de thiols intracellulaires et la production d’oxyde nitrique.

Conclusions

Des données récentes suggèrent que les gènes ABCB1 et CYP3A5 sont impliqués dans le contrôle de la tension artérielle chez l’homme. Des polymorphismes des gènes CYP3A5 et ABCB1 jouent un rôle clé en pharmacogénétique, notamment dans le métabolisme et le transport de nombreux médicaments. Bien que les gènes ABCB1 et CYP3A5 soient connus pour interagir l’un avec l’autre dans le métabolisme et le transport de nombreux médicaments, on sait peu de choses sur leurs rôles dans les processus physiologiques endogènes chez l’homme. Si les gènes ABCB1 et CYP3A5 influencent la tension artérielle par leur action sur des substrats endogènes, comme l’aldostérone, cela pourrait avoir des conséquences importantes pour le traitement des sujets hypertendus ainsi que dans le domaine de la pharmacogénétique. Ces gènes semblent influencer la tension artérielle par l’inter-médiaire du système rénine-angiotensinaldostérone via la réabsorption tubulaire rénale de sodium. Ces résultats soulignent l’importance de tenir compte des interactions gène-gène et le rôle clé de la consommation de sel comme modificateur d’effet en génétique de l’hypertension. Si ces résultats sont confirmés dans d’autres environnements et par d’autres équipes, cela ouvre la voie vers un nouveau mécanisme de contrôle de la tension artérielle chez l’homme.