Nutzen und Risiken von Medikamentös Beschichteten Stents

Einleitung

Koronarstents haben seit ihrer Einführung vor mehr als 20 Jahren zu einer erheblichen Verbesserung der Sicherheit und Effizienz perkutaner Koronarinterventionen beigetragen [1,2]. Daten des NHLBI-II-Registers zeigen beispielsweise, dass die einfache Ballonangioplastie in 6–8% aller Fälle durch einen periprozeduralen Gefässverschluss kompliziert war, welcher seinerseits mit einer Mortalität von 5%, einer Myokardinfarktrate von 40%, und einer notfallmässigen Bypass-Operation von 40% einherging [3]. Koronarstents verhindern äusserst effizient die Entstehung drohender Gefässverschlüsse und haben die Notwendigkeit notfallmässiger aortokoronarer Bypass-Operationen fast vollständig eliminiert [4,5]. Hingegen fiel die Reduktion der Restenose von unbeschichteten Stents (bare metal stents [BMS]) im Vergleich zur Ballonangioplastie nur moderat aus (30–40prozentige Reduktion), was erneute Revaskularisationseingriffe in immer noch 15–20% aller Prozeduren nötig machte [6]. Medikamentös beschichtete Stents (drug-eluting stents [DES]) der ersten Generation, die antiproliferative Substanzen aus oberflächenadhärenten Polymeren freisetzen, um die Proliferation von glatten Muskelzellen nach Stent-Implantation zu minimieren, haben die Restenose und Notwendigkeit erneuter Revaskularisationseingriffe im Vergleich zu unbeschichteten Stents in fast allen untersuchten Läsionen und Patientenkollektiven um eindrückliche 50–70% reduziert [7,8,9,10,11,12,13,14,15]. Nicht ganz unerwartet wird dieser therapeutische Nutzen jedoch durch das Auftreten von späten Stent-Thrombosen [16,17,18,19] geschmälert. In der folgenden Übersicht werden der Nutzen sowie die Risiken medikamentös beschichteter Stents der ersten Generation (Sirolimus-beschichteter [CYPHER^®-] Stent [SES]; Paclitaxel-beschichteter [TAXUS^®-] Stent [PES]) hinterfragt und Vorschläge hinsichtlich des sinnvollen Einsatzes dieser potenten Gefässprothesen formuliert.

Nutzen von medikamentös beschichteten Koronarstents

DES reduzieren im Unterschied zu BMS durch Freisetzung von proliferationshemmenden Substanzen wirkungsvoll die neointimale Hyperplasie nach Stent-Implantation [20]. Zahlreiche randomisierte Studien und Metaanalysen in grossen Patientenkollektiven haben wiederholt belegt, dass DES im Vergleich zu BMS zu einer massiven Reduktion der Restenose sowie des Bedarfs erneuter Revaskularisationseingriffe (50–70% relative Risikoreduktion) führen [7,8,9,10,11,15]. Entsprechend müssen nur etwa 10 Patienten behandelt werden, um ein klinisches Revaskularisationsereignis zu verhindern.

Die erste systematische Übersichtsarbeit von 11 Studien bei 5103 Patienten mit einem klinischen Verlauf bis zu einem Jahr zeigte eine Reduktion der Restenose von 29,3% auf 8,9% zugunsten SES (Odds Ratio [OR]: 0,18; 95% CI: 0,06–0,40) und von 16,7% auf 8,7% zugunsten PES (OR: 0,47; 95% Konfidenzintervall (CI): 0,25–0,71) im Vergleich zum jeweiligen identischen unbeschichteten Stent [10]. Die Reduktion der Restenose war von einer signifikanten Abnahme erneuter Revaskularisationseingriffe begleitet (SES vs BMS: 3,5% vs 18,5%; PES vs BMS: 3,3% vs 12,2%). Dieser Nutzen ist in jüngeren Studien mit längeren Verlaufsintervallen bis zu 5 Jahren bestätigt worden [21,22]. So belief sich die Rate erneuter Revaskularisationen (Target Lesion Revascularisation [TLR]) auf 7,8% für SES im Vergleich zu 23,6% für BMS (Hazard Ratio [HR] = 0,29; 95% CI: 0,22–0,39; p <0,001) sowie auf 10,1% für PES im Vergleich zu 20,0% für BMS (HR = 0,46; 95% CI: 0,38–0,55; p <0,001). Ähnliche Resultate einer erheblichen und dauerhaften Senkung des Bedarfs erneuter Revaskularisationseingriffe wurden in der derzeit grössten Metaanalyse bei 18 023 Patienten unter Einschluss aller bisher durchgeführten 38 randomisierten Studien beobachtet. So konnte im Vergleich zum jeweils identischen BMS die Notwendigkeit erneuter Revaskularisationseingriffe um 70% für SES und um 58% für PES reduziert werden (Figure 1) [23]. Alle Langzeitanalysen weisen ferner daraufhin, dass, obwohl der Nutzen in der Reduktion der Restenose und erneuter Revaskularisationseingriffe während des ersten Jahres nach Stent-Implantation am höchsten ausfällt, die Wirksamkeit bis zu 5 Jahren ohne Hinweise für eine abnehmende Potenz erhalten bleibt [21,22].

Der nachgewiesene Nutzen der Vermeidung zusätzlicher Revaskularisationseingriffe ist von grosser Bedeutung, da die perkutane Koronarintervention der Herzkranzgefässe bei über 4 Millionen Patienten weltweit und bei bis zu 20 000 Patienten in der Schweiz jährlich zum Einsatz kommt. Während bei BMS eine erneute Revaskularisation bei ungefähr 15% der Patienten notwendig ist, kann dies mit DES der ersten Generation auf etwa 5% reduziert werden. Somit können weltweit jährlich 400 000 und bezogen auf die Schweiz 2000 erneute Eingriffe vermieden werden. Dies führt zu deutlich selteneren Hospitalisationen für erneute Revaskularisationseingriffe und zu einer Einsparung der damit vergesellschafteten Kosten und Komplikationen. So beliefen sich in einem Kollektiv von 9868 Patienten, die in 17% der Fälle mindestens einer erneuten Revaskularisation innerhalb eines Jahres nach perkutaner Koronarintervention bedurften, die Kosten für eine restenosebedingte, erneute Revaskularisation auf US$ 19 074, was zu Mehrkosten von umgerechnet US$ 2747 pro initial durchgeführter Koronarintervention führte [24]. Die Kosteneffizienz von DES im Vergleich zu modernen BMS mit dünnen Stent-Streben wurde in der BASKET-Studie beleuchtet und zeigte, dass DES vor allem bei älteren Patienten (>65 Jahre: Mehrzahl der Patienten, die einer PCI unterzogen werden) und solchen mit komplexen Charakteristika (>1 Segment, Stent-Länge >20 mm, kleine Stent-Durchmesser <3,0 mm), kosteneffektiv waren [12].

Darüber beeinträchtigt ein erneuter Revaskularisationsbedarf die Lebensqualität. In einem randomisierten Vergleich zwischen routinemässiger Stent-Implantation und optimaler Ballonangioplastie (OPUS-I-Studie) mit prospektiv erhobenen Lebensqualitätsparametern wiesen Patienten mit Restenose häufiger Angina pectoris (22% vs 17%, p = 0,03), eine grössere Einschränkung der physischen Leistungsfähigkeit (27% vs 21%, p <0,004) sowie eine geringere Lebensqualität (25% vs 21%, p = 0,003) auf [25]. Obwohl der Wiederverengungsprozess von BMS meist nur zu rezidivierenden Symptomen (Angina pectoris) führt, können sich hochgradige Wiederverengungen in 9–19% von Patienten, die mit BMS behandelt werden, als Myokardinfarkt und teilweise sogar als ST-Hebungsinfarkt manifestieren [26,27]. Da DES die Notwendigkeit von Reinterventionen um durchschnittlich 10% reduzieren, liessen sich pro 1000 behandelter Patienten somit theoretisch 1% oder 10 Fälle eines restenosebedingten Myokardinfarkts vermeiden. Des Weiteren sind die durch signifikante Restenosen bedingten Revaskularisationseingriffe mit einem kleinen, aber nicht vernachlässigbaren, periprozeduralen Risiko vergesellschaftet. So zeigte Stone in einem randomisierten Vergleich von PES mit BMS bei 3445 Patienten, dass 290 (16,8%) Patienten mit BMS und 135 (7,9%, p <0,001) Patienten mit PES aufgrund einer klinisch relevanten Restenose erneut revaskularisiert werden mussten, was zu 11 periprozeduralen ischämischen Komplikationen (0,6%) (Tod oder Myokardinfarkt) bei Patienten mit BMS aber nur 4 (0,2%) peri-prozeduralen ischämischen Komplikationen bei Patienten mit PES führte (Figure 2) [28].

Vereinzelte Beobachtungsstudien weisen auf einen möglichen negativen Zusammenhang von Restenose und Lebenserwartung im Langzeitverlauf (4–10 Jahre) hin [29,30]. So betrug die Mortalität nach 4 Jahren in einem Kollektiv von 2272 konsekutiven Patienten, die zwischen 1992 und 1996 mit BMS behandelt wurden, 6% bei Patienten ohne Restenose im Vergleich zu 8,8% bei Patienten mit Restenose (p = 0,02). Eine multivariate Analyse identifizierte die Restenose als einzigen unabhängigen Mortalitätsprädiktor neben einem erhöhten Lebensalter [30]. Der Langzeitverlauf (10 Jahre) nach Ballonangioplastie bei 603 Diabetikern zeigte ebenfalls eine erhöhte Mortalität bei Patienten mit, im Vergleich zu solchen ohne, Restenose (Mortalität: 24% ohne Restenose; 35% nichtokklusive Restenosen; 59% okklusive Restenosen, p <0,001), und die okklusive Form der Restenose erwies sich wiederum als unabhängiger Mortalitätsprädiktor in einer multivariaten Analyse. Ein solcher Zusammenhang zwischen Restenose und Lebenserwartung ist in prospektiven, randomisierten Studien bisher nicht beobachtet worden, was möglicherweise auf das typisch niedrige Risikoprofil von in Studien eingeschlossenen Patienten zurückzuführen sein mag.

Zusammenfassend ist der Nutzen von DES zur Verhinderung erneuter Revaskularisationseingriffe unbestritten und wird in entsprechenden Stellungnahmen des Beratungskomitees der amerikanischen Gesundheitsbehörde (FDA) [31] sowie der FDA selbst [32] bestätigt.

Risiken von medikamentös beschichteten Koronarstents

Eine seltene, jedoch folgenschwere Komplikation von BMS wie DES ist die Stent-Thrombose [33]. Es handelt sich dabei um den thrombotischen Verschluss des Implantats mit partieller oder kompletter Unterbindung der Blutzufuhr zum entsprechenden Myokardbereich. Während die Stent-Thrombose in den frühen 1990er Jahren bei den ersten unbeschichteten Koronarstents bei 5–7% von Patienten beobachtet wurde [4,34], haben Modifikationen in Indikation und Technik der Stent-Implantation sowie der antithrombotischen Behandlung zu einer deutlichen Senkung der Stent-Thromboserate auf 0,5–2% für DES und BMS im aktuellen klinischen Alltag geführt [19,35,36,37,38,39,40,41,42,43,44,45,46,47,48,49,50,51,52,53].

Table 1. Inzidenz der Stent-Thrombose (ST) in kontemporären Studien.

listet die Inzidenz der Stent-Thrombose nach Implantation von DES und BMS in kontemporären Studien auf.

Die Mortalität infolge Stent-Thrombose ist hoch und ähnlich der spontan auftretender Myokardinfarkte. Die Analyse mehrerer, multizentrischer Studien [39] sowie einer monozentrischen Studie von 6053 mit BMS behandelten Patienten [44] ergab jeweils eine Mortalität von 7% nach 30 Tagen in Fällen einer definitiven Stent-Thrombose. Die Mortalität definitiver und wahrscheinlicher Stent-Thrombosen belief sich auf 25% in zwei weiteren Beobachtungsstudien mit BMS [35,36]. Die Todesrate nach definitiver Stent-Thrombose infolge von DES betrug 9% nach 30 Tagen im Bern-Rotterdam-Register von 8146 Patienten [19] sowie 19% in der Serie von 2974 Patienten des Washington Hospital Center [50]. Die meisten Patienten mit der Diagnose Stent-Thrombose erleiden einen Myokardinfarkt (66–70% der Patienten mit DES [19,50] und 60–81% der Patienten mit BMS [39,44]). Zusammenfassend erscheint die Inzidenz von Tod und Myokardinfarkt infolge Stent-Thrombose ähnlich für DES und BMS auszufallen.

Da die gesicherte Diagnose einer Stent-Thrombose den angiographischen Nachweis eines Stent-Verschlusses erfordert und unterschiedliche Studien divergierende Definitionen der Stent-Thrombose verwendeten, hat vor kurzem ein akademisches Forschungskonsortium (ARC) eine einheitliche Definition erarbeitet [54]. Dementsprechend werden definitive (Nachweis mittels Angiographie oder Autopsie) von wahrscheinlichen (Einschluss des plötzlichen Herztodes bis zu 30 Tage sowie von Herzinfarkten im Territorium des Stents unabhängig vom zeitlichen Auftreten) und möglichen (jeglicher plötzlicher Herztod unabhängig vom zeitlichen Auftreten) Stent-Thrombosen unterschieden [54]. Das akademische Forschungskonsortium (ARC) hat darauf hingewiesen, dass definitive und wahrscheinliche Stent-Thrombosen sich am ehesten zur Quantifizierung des Stent-Thrombose-Risikos eignen. Ein weiteres wichtiges Klassifikationsinstrument ist die Einteilung gemäss dem zeitlichen Auftreten nach Stent-Implantation. So werden Stent-Thrombosen, die innerhalb eines Monats auftreten als früh, solche, die zwischen 1 Monat und 1 Jahr auftreten als spät, und diejenigen, die sich mehr als 1 Jahr nach Stent-Implantation ereignen, als sehr spät bezeichnet (Figure 3).

In einer Metaanalyse von 6 Studien mit 2963 Patienten belief sich die Inzidenz der frühen Stent-Thrombose auf 0,5% für SES und 0,6% für BMS (Relatives Risiko [RR] = 0,76; 95% CI: 0,30–1,88; p = 0,55) [55]. Ähnliche Resultate zeigten sich in einer Metaanalyse von 5 Studien bei 3513 Patienten, die PES (0,5%) mit BMS verglichen haben (0,6%) (RR = 0,74; 95% CI: 0,31–1,80; p = 0,51) [56].

Obwohl das Phänomen der späten Stent-Thrombose (bis 1 Jahr nach Stent-Implantation) bereits bei unbeschichteten Stents beschrieben worden war, wurde es in der Folge weitgehend ignoriert. Vier Beobachtungsstudien bei 9465 Patienten berichteten von späten Stent-Thrombosen mit einer Inzidenz bis zu 1% (Figure 4). Eine Metaanalyse zeigte keine Unterschiede in der Inzidenz von späten (bis 1 Jahr) Stent-Thrombosen zwischen DES (0,2% bei 2602 Patienten) und BMS (0,3% bei 2428 Patienten; OR = 0,99; 95% CI: 0,35–2,84; p = 1,00). Zusammenfassend zeigen diese Daten, dass frühe (<1 Monat) und späte (1 Monat bis 1 Jahr) Stent-Thrombosen mit ähnlicher Häufigkeit bei DES und BMS zu verzeichnen sind.

Im Gegensatz hierzu erscheinen sehr späte (>1 Jahr) Stent-Thrombosen häufiger mit DES als mit BMS aufzutreten. Erste Hinweise ergaben sich im Langzeitverlauf von 826 Patienten der BASKET-LATE-Studie. Obwohl im Verlauf bis 18 Monate keine Unterschiede bezüglich Tod (2,8% vs 2,5%, p = ns) und Myokardinfarkt (6,1% vs 5,3%, p = ns) zuverzeichnen waren, ergab sich hinsichtlich der Rate an Stent-Thrombosen ein für DES ungünstiger Trend (1,4% vs 0,8%, p = ns) [57]. Die Häufigkeit sowie das zeitliche Auftreten definitiver Stent-Thrombosen nach Implantation von SES und PES wurde in der Bern-Rotterdam-Kohortenstudie von 8146 konsekutiven Patienten untersucht [19]. Während die Inzidenz früher (<1 Monat) Stent-Thrombosen (1,1%) mit derjenigen früherer Studien vergleichbar war, zeigte sich im Langzeitverlauf ein kontinuierlich anhaltendes Risiko später Stent-Thrombosen von ungefähr 0,6% pro Jahr ohne Hinweise für eine abnehmende Tendenz bis zu 3 Jahre nach Stent-Implantation (Figure 5). Die Inzidenz der protokolldefinierten Stent-Thrombose wurde ausführlich in einer Metaanalyse von 5 Studien mit PES (n = 3506 Patienten) untersucht. Während keine Unterschiede in der Gesamtinzidenz von Stent-Thrombosen (1,3% vs 0,9%, p = 0,30) sowie in der Inzidenz von frühen und späten Stent-Thrombosen zu verzeichnen waren, fand sich eine etwas höhere Rate an sehr späten Stent-Thrombosen (0,7 vs 0,2%, p = 0,03) zuungunsten der DES [21. Ähnliche Resultate ergab ein systematisches Review von 14 Studien mit SES (n = 4958 Patienten). Wiederum war die Globalinzidenz aller Stent-Thrombosen bis zu 5 Jahre ähnlich (SES: 1,4%; BMS: 1,3%, p = 0,75), jedoch wurden etwas mehr sehr späte Stent-Thrombosen bei DES verzeichnet (0,3% vs 0,04%, p = 0,02) [22]. Die wichtigsten Prädiktoren der Stent-Thrombose mit DES sind in Figure 6 zusammengefasst [19,49,50,52].

Es ist hervorzuheben, dass diese Studien primäre Stent-Thrombosen (d.h. ohne interkurrente Revaskularisation) erfasst haben, während sekundäre Stent-Thrombosen nach interkurrenter Revaskularisation aufgrund von Restenosen teilweise zensuriert wurden und somit BMS bevorteilten. Unter Berücksichtigung dieses Sachverhalts und der neu vorgeschlagenen ARC-Stent-Thrombose-Definitionen [54] hat sich eine Arbeit [58] ausschliesslich mit den unterschiedlichen Definitionen der Stent-Thrombose befasst, deren Resultate in

Table 2. Inzidenz der Stent-Thrombose gemäss Protokoll- und ARC-Definitionen [58].

zusammengefasst sind. In dieser Studie fanden sich keine Hinweise für signifikante Unterschiede in der Gesamtinzidenz der Stent-Thrombose zwischen BMS und DES bei einem Langzeitverlauf bis zu 4 Jahren. Des Weiteren wurde beobachtet, dass Stent-Thrombosen bei BMS etwas häufiger nach interkurrenter Revaskularisation auftraten. Aufgeschlüsselt für die verschiedenen Zeitperioden ist festzuhalten, dass frühe und späte Stent-Thrombosen mit ähnlicher Häufigkeit für BMS und DES zu beobachten sind, während sehr späte Stent-Thrombosen häufiger mit DES zu verzeichnen sind. Interkurrente Revaskularisationen von mit BMS behandelten Patienten ziehen sekundäre Stent-Thrombosen nach sich, die möglicherweise auf die Behandlung mit weiteren Stents (BMS oder DES) bzw. intrakoronare Strahlentherapie zurückzuführen sind.

Sicherheit von medikamentös beschichteten Koronarstents

Aufgrund der oben geschilderten Schwierigkeiten einer einheitlichen Definition der Stent-Thrombose sind zweifelsfreie («harte») klinische ischämische Endpunkte wie Tod und Myokardinfarkt sinnvoller in der Bewertung des globalen Sicherheitsprofils von Stents. Nachfolgend werden daher die Mortalitäts- und Myokardinfarktdaten von Beobachtungsstudien und Metaanalysen prospektiv randomisierter Studien im Langzeitverlauf diskutiert.

Beobachtungsstudien

Eine schwedische Beobachtungsstudie (SCAAR Register) [59] verglich den klinischen Verlauf von 6033 Patienten mit DES und 13 738 Patienten mit BMS. Nach 3 Jahren bestanden keine signifikanten Unterschiede hinsichtlich des primären Endpunkts (Tod und Myokardinfarkt) zwischen DES und BMS. In einer Landmark-Analyse ergaben sich jedoch Differenzen im zeitlichen Verlauf mit einem Trend zu weniger Ereignissen mit DES während der ersten 6 Monate nach Stent-Implantation (HR = 0,94; 95% CI: 0,83–1,06), gefolgt von einem höheren Risiko im darauffolgenden Zeitintervall (HR = 1,20; 95% CI: 1,05–1,57). Ausserdem war das Mortalitätsrisiko nach 3 Jahren höher mit DES als mit BMS (RR = 1,18; 95% CI: 1,04–1,35). Allerdings bestanden grosse, hochsignifikante Unterschiede zwischen den beiden Behandlungsgruppen, wie z.B. in der Inzidenz von Diabetes mellitus, vorangegangenen Revaskularisationen, Anzahl implantierter Stents, Stent-Länge und Stent-Durchmesser.

Das multizentrische, prospektive REAL-Register untersuchte den Verlauf nach elektiver perkutaner Koronarintervention mit DES (n = 3064) und BMS (n = 7565) bei 10 629 konsekutiven Patienten, die zwischen 2002–2005 in einem Einzugsgebiet von 4 Millionen Einwohnern behandelt wurden. Die Mortalität war höher bei BMS im Vergleich zu DES (8,0% vs 5,7%, p = 0,0002). Nach entsprechender Korrektur für Differenzen in wichtigen Patientencharakteristika zeigten sich hingegen keine Unterschiede hinsichtlich Mortalität (DES: 6,8% vs BMS: 7,4%; HR = 0,90; 95% CI: 0,72–1,13; p = 0,35) und kombiniertem Endpunkt Tod und Myokardinfarkt (DES: 10,9% vs BMS: 12,3%; HR = 0;87; 95% CI: 0,73–1,04; p = 0,12) zwischen beiden Stenttypen [60].

Die Western-Denmark-Studie umfasste 12 395 konsekutive Patienten mit 17 152 Läsionen, von welchen 8847 Patienten mit BMS und 3548 Patienten mit DES behandelt wurden. Die Mortalität nach 15 Monaten Verlaufsbeobachtung war höher für BMS im Vergleich zu DES (6,2% vs 4,4%, p <0,001). Dieser Unterschied verschwand nach entsprechender Korrektur für Differenzen in wichtigen Patientencharakteristika (HR = 0,90; 95% CI: 0,75–1,09; p = 0,29). Hinsichtlich des Endpunkts Myokardinfarkt bestanden ebenfalls keine signifikanten Unterschiede innerhalb der Beobachtungsfrist von 15 Monaten (DES: 3,2% vs BMS: 3,0%, p = 0,65), jedoch war die Myokardinfarktrate von Patienten mit DES zwischen 12 Monaten und 15 Monaten etwas höher (0,6% vs 2%; HR = 4,00; 95% CI: 2,06–7,79; p <0,001) bei allerdings weiten Vertrauensintervallen.

Eine Beobachtungsstudie des Thoraxzentrums in Rotterdam verglich die Mortalität über einen Zeitraum von 3 Jahren nach Stent-Implantation zwischen SES (n = 976), PES (n = 2776) und BMS (n = 2287) und beobachtete eine signifikant niedrigere Mortalität mit SES (HR = 0,71; 95% CI: 0,54–0,92; p = 0,008) im Vergleich zu PES und BMS [61].

Eine weitere Registerstudie der «Wake Forrest University» verglich den klinischen Verlauf von 1164 Patienten, die mit BMS behandelt wurden, mit demjenigen von 1285 Patienten, die SES erhielten. Eine Analyse der Mortalität (4,9% vs 7,1%, HR = 0,68; 95% CI: 0,49–0,96; p = 0,03) sowie des kombinierten Endpunkts Tod und Myokardinfarkt (7,8% vs 10,7%, p = 0,02) 9 Monate nach Stent-Implantation zeigte bessere Ergebnisse im Patientenkollektiv mit DES [62].

Aufgrund unterschiedlicher Patienten- und Läsionscharakteristika sowie des unkontrollierten Faktors der Selektionsbias durch den behandelnden Arzt in der Stent-Auswahl, sind die widersprüchlichen Resultate dieser Beobachtungsstudien mit Vorbehalt zu interpretieren und dienen eher der Formulierung von Hypothesen für künftige Studien. Ausser dem schwedischen SCAAR-Register wies keine andere Verlaufsbeobachtung auf eine von DES ausgehende erhöhte Mortalität oder Myokardinfarktrate hin.

Metaanalysen randomisierter Studien

Aussagekräftiger in der Analyse der Endpunkte Tod und Myokardinfarkt sind die Resultate randomisierter Studien sowie von Metaanalysen zwischen DES und BMS. Stone und Mitarbeiter untersuchten die Mortalität und Myokardinfarktrate in einer Metaanalyse individueller Patientendaten der randomisierten TAXUS-(I–VI-) Studien, in welchen der Paclitaxel-beschichtete [TAXUS^®-] Stent mit dem ansonsten identischen unbeschichteten Stent verglichen wurde. Hinsichtlich Mortalität (PES: 6,1% vs 6,6%; HR = 0,94; 95% CI: 0,70–1,26; p = 0,68) und Myokardinfarkt (PES: 7,0% vs 6,3%; HR = 1,06; 95% CI: 0,81–1,36; p = 0,66) fanden sich im Langzeitverlauf bis zu 4 Jahren zu keinem Zeitpunkt Unterschiede zwischen PES und BMS. In einer Metaanalyse individueller Patientendaten von insgesamt 14 Studien mit 4958 Patienten, in welchen der SES mit dem ansonsten identischen BMS verglichen wurde, fanden sich ebenfalls keine Unterschiede hinsichtlich des Mortalitätsrisikos (SES: 6,0% vs BMS: 5,9%; HR = 1,03; 95% CI: 0,80–1,30; p = 0,80) und des kombinierten Endpunkts Tod oder Myokardinfarkt (SES: 9,7% vs BMS: 10,2%; HR = 0,97; 95% CI: 0,81–1,16; p = 0,76) (

Table 3. Mortalität- und Myokardinfarktrate nach Implantation von medikamentös beschichteten und unbeschichteten Stents im Langzeitverlauf bis 5 Jahre.

) im Langzeitverlauf bis 5 Jahre.

Eine Netzwerk-Metaanalyse aller bisher durchgeführten randomisierten Studien mit beschichteten Stents der ersten Generation (38 Studien mit 18 023 Patienten) repräsentiert die bisher umfassendste Untersuchung der Sicherheit dieser Gefässprothesen [23]. ImLangzeitverlauf bis 4 Jahre zeigte sich kein Unterschied hinsichtlich Mortalität zwischen den Stent-Typen (SES vs BMS: HR = 1,00: 95% CI: 0,82–1,25. PES vs BMS: HR = 1,03; 95% CI: 0,84–1,22. SES vs PES: HR = 0,96; 95% CI: 0,83–1,24) (Figure 7A,B). SES hatten eine etwas geringere Myokardinfarktrate als BMS (HR = 0,81; 95% CI: 0,66–0,97) sowie PES (HR = 0,83; 95% CI: 0,71–1,00) (Figure 7C). In dieser Arbeit wurde auch eine nach Diabetes stratifizierte Analyse durchgeführt. Diese zeigte ebenfalls keine signifikanten Unterschiede hinsichtlich Mortalität (SES vs BMS:HR = 1,24; 95% CI: 0,74–1,87. PES vs BMS:HR = 1,16; 95% CI: 0,78–1,84. SES vs PES:HR = 1,06: 95% CI: 0,76–1,59) und des kombinierten Endpunkts Tod oder Myokardinfarkt (SES vs BMS: HR = 1,03; 95% CI: 0,79–1,35. PES vs BMS: HR = 1,08; 95% CI: 0,79–1,43. SES vs PES: HR = 0,96; 95% CI: 0,69–1,31) (Figure 8).

Aufgrund dieser Analysen ergeben sich keine Hinweise für eine erhöhte Mortalität mit DES im Vergleich zu BMS. Ferner bestehen keine Unterschiede in der Inzidenz von Myokardinfarkten zwischen PES und BMS, während SES ein etwas niedrigeres Myokardinfarktrisiko aufzuweisen scheinen. Zu keinem Zeitpunkt der Untersuchung bis 4 Jahre konnte eine Divergenz dieser Resultate beobachtet werden. Zusammenfassend entspricht daher das Sicherheitsprofil von DES der ersten Generation demjenigen von BMS.

Empfehlungen zur Vermeidung von Komplikationen beim Einsatz von medikamentös beschichteten Stents der ersten Generation

Blutplättchenhemmende Therapie

Aufgrund der verzögerten Endothelialisierung bedürfen DES der ersten Generation einer prolongierten dualen Blutplättchenaggregationshemmung. Obwohl die optimale Dauereiner dualen Blutplättchenaggregationshemmung nicht prospektiv untersucht wurde, empfiehlt ein kürzlich publiziertes Dokument der amerikanischen Gesellschaften für Kardiologie (American Heart Association, American College of Cardiology, Society for Cardiovascular Angiography and Interventions), Chirurgie (American College of Surgeons), Zahnmedizin (American Dental Association) und Medizin (American College of Physicians) eine Mindestdauer von 12 Monaten nach Einsatz von DES der ersten Generation [63]. Eine darüber hinausgehende Therapie ist Ermessenssache und bedarf einer sorgfältigen Abwägung der Nutzen und Risiken im jeweiligen Fall [64]. Da unabhängig vom Stent-Typ vor allem die vorzeitige Unterbrechung der dualen Blutplättchenaggregationshemmung ein wichtiger Risikofaktor für das Auftreten von Stent-Thrombosen darstellt, ist auf eine gute Kooperation bei der Medikamenteneinnahme durch die Patienten zu achten [65]. Massnahmen wie eine sorgfältige Aufklärung, Patientenkarten mit Information über Dauer und Zweck der dualen Blutplättchenaggregationshemmung, Rehabilitationsprogramme und Beachtung sozioökonomischer Faktoren bei der Beschaffung von Medikamenten sowie das Vermeiden von DES bei wenig kooperativen Patienten können das Risiko von Stent-Thrombosen verringern. Des Weiteren sollten elektive chirurgische Eingriffe mit signifikantem Blutungsrisiko im ersten Jahr nach Stent-Implantation vermieden werden, und ein allfälliges Absetzen der blutplättchenhemmenden Therapie in enger Konsultation zwischen Chirurgen und Kardiologen erfolgen.

Patienten- und Läsionsfaktoren

Die Auswahl geeigneter Patienten für den Einsatz von DES spielt eine wichtige Rolle in der Prävention von Komplikationen. Dementsprechend sollten Patienten mit erhöhtem Blutungsrisiko, solche mit geplanten Operationen, Patienten mit bekannter Thienopyridin-Unverträglichkeit oder gastrointestinalen Erkrankungen, die eine Absorption von Thienopyridin-Derivaten verhindern, sowie Patienten, die einer oralen Antikoagulation bedürfen (Vorhofflimmern, mechanische Klappenprothesen, Lungenembolie) nicht mit DES behandelt werden.

Zuweilen erwächst die Notwendigkeit einer Operation nach erfolgter Stent-Implantation. Chirurgische Eingriffe setzen per se Patienten mit bekannter koronarer Herzkrankheit einem erhöhten Myokardinfarkt-Risiko aus. Nach Implantation eines Koronarstents [66] wird dieses Risiko durch das Absetzen der blutplättchenhemmenden Therapie [67] sowie durch die stimulierte Blutplättchenaggregation und verminderte Fibrinolyse während der perioperativen Periode besonders akzentuiert. Wenn das Blutungsrisiko als hoch eingestuft wird, sollte, unter Beibehaltung einer Azethysalizylsäure-Therapie (100 mg pro Tag), Clopidogrel ungefähr 5 Tage vor der Operation sistiert werden und innerhalb von 48 Stunden nach erfolgter Operation mit einer Ladedosis begonnen werden [68]. Es gibt keine Hinweise, dass der zusätzliche Einsatz von Heparin oder Glykoprotein-IIb/IIIa-Antagonisten hilfreich ist.

Das Nutzen-Risiko-Verhältnis von DES muss von Patient zu Patient individualisiert werden. Der Vorteil von DES gegenüber BMS beruht auf der wirkungsvolleren Reduktion der neoinitimalen Hyperplasie, die vor allem bei kleinem Gefässdurchmesser relevant ist. So zeigte eine angiographische Studie (n = 500 Patienten) keinen Unterschied im Hinblick auf Restenose zwischen SES (10%) und BMS (13%, p = 0,52) bei einem angiographischen Referenzdurchmesser von >2,8 mm [69]. Eine stratifizierte Analyse der BASKET-Studie nach Gefässgrösse zeigte ebenfalls einen deutlichen Nutzen von DES bei kleinen Gefässen (Stent-Durchmesser <3,0 mm) und aortokoronaren Bypassgrafts, während dieser bei grossen Gefässen nicht nachgewiesen werden konnte [70]. Folglich bleiben bei Patienten mit grossen Gefässen und diskreten Läsionen BMS wie auch die alleinige Ballonangioplastie [6,71] eine wertvolle Alternative zu DES.

Implantationstechnik

Die Resultate mit DES können auch durch die Befolgung technischer Aspekte während der Eingriffe optimiert werden. Da sowohl die Anzahl als auch Länge von Koronarstents (DES wie BMS) das Risiko von Stent-Thrombosen erhöhen [42], ist es sinnvoll, exzessive Stent-Längen sowie überlappende Stents zu vermeiden. Des Weiteren sollte auf eine optimale Stent-Entfaltung mit Apposition der Stent-Streben über die gesamte Stent-Länge vor allem in schwer kalzifizierten Läsionen sowie das Vermeiden residueller Dissektionen geachtet werden [72]. Da die Crush-Technik bei der Behandlung von Bifurkationen in einer exzessiven Stent-Überlappung resultiert und mit einem erhöhten Stent-Thrombose-Risiko vergesellschaftet ist [73], sollte dem bedarfsgesteuerten Stenting von Seitenästen (nur im Falle von suboptimalen Resultaten) der Vorzug gegeben werden [74]. Obwohl DES im direkten Vergleich mit BMS bei Patienten mit akutem ST-Hebungsmyokardinfarkt kein erhöhtes Risiko hinsichtlich Tod und Myokardinfarkt gezeigt haben [75,76], bedarf der Nutzen von DES in diesem Patientenkollektiv weiterer Untersuchungen. Meistens ist der Gefässdurchmesser der Infarktgefässe grösser und das von ihnen versorgte Myokardareal aufgrund der Infarzierung weniger viabel. Zudem wird der Gefässdurchmesser aufgrund von Vasospasmen und/oder residuellem Thrombus unterschätzt, was das Risiko einer unvollständigen Stent-Apposition im Verlauf begünstigt.

Synthese der Daten

Die derzeit verfügbaren Daten des Vergleichs von DES der ersten Generation und BMS erlauben die folgenden Konklusionen:

(1.)

Im Vergleich zu BMS führen DES zu einer wirkungsvollen Reduktion des Bedarfs an erneuten Revaskularisationseingriffen.

(2.)

Es finden sich keine signifikanten Unterschiede im Risiko von frühen und späten Stent-Thrombosen. Die Inzidenz von sehr späten Stentthrombosen (>1 Jahr) erscheint mit DES der ersten Generation etwas höher verglichen mit BMS. Dieses leicht erhöhte Risiko ist jedoch nicht mit einer höheren Todesoder Myokardinfarktrate vergesellschaftet. Mögliche Erklärungen hierfür sind, dass die kumulative Inzidenz von Stent-Thrombosen nicht signifikant unterschiedlich ist, dass die Patientenpopulation vergleichender Studien zu klein ist, um einen eventuellen Unterschied nachzuweisen, oder dass sekundäre Stent-Thrombosen nach interkurrenter Revaskularisation etwas häufiger mit BMS auftreten.

(3.)

Bis zu einem Verlauf von 4 Jahren finden sich keine Hinweise für Unterschiede in der Inzidenz von Tod und Myokardinfarkt zwischen DES und BMS.

(4.)

Das leicht erhöhte Risiko von sehr späten Stent-Thrombosen wird durch den überwiegenden Nutzen in der Reduktion erneuter Revaskularisationseingriffe und der Vermeidung von damit vergesellschafteten Risiken kompensiert.

(5.)

Weitere Untersuchungen des Langzeitverlaufs sowie des Einsatzes bei komplexen Patienten und Läsionen sind notwendig, um das Sicherheitsprofil von DES der ersten und weiterer Generation im klinischen Alltag nachhaltig zu beurteilen.

(6.)

Die Ausführungen dieser Arbeit beziehen sich ausschliesslich auf Daten mit DES der ersten Generation und können nicht auf neuere Stent-Generationen übertragen werden.